关键词：MAU　心血管疾病　危险因子　eNOS　控制体重　

　　众所周知，微量白蛋白尿（microalbuminuria,MAU）的出现预示着肾脏病变的发生。然而，对MAU的进一步研究认为，它不再仅仅是肾脏疾病的危险因子，心血管疾病的出现及其危险因子也与MAU密切相关，MAU与心血管危险因子相伴出现。最新研究认为，MAU的出现是全身性血管内皮受损的标志,也是原发性高血压（essential hypertension，EH）患者亚临床心血管病变(靶器官损害)的早期标志^[1]。因此，早期进行MAU检测，早期进行干预治疗就显得尤为重要，为降低心血管事件的发生赢得先机。本文将对MAU的发生机制、与内皮功能的相关性、临床意义及防治等方面的最新进展作一综述。
1 微量白蛋白尿（MAU）的诊断标准
　　MAU是指尿中白蛋白超过正常参考值上限,而临床尿常规中又未检出蛋白尿的中间阶段。当24小时尿白蛋白排泄率(UAER)在30-300 mg/24h,或20-200µg/min；或任何一次排尿，男性在17-250mg/g，女性在25-355mg/g称之为MAU^[2]。
　　2007年中国糖尿病防治指南采用MAU标准为尿白蛋白/肌酐（ACR）2.5- 25.0mg/mmol（22-220mg/g）（男），3.5-25.0 mg/mmol（31-220 mg/g）（女）；大量白蛋白尿为ACR>25.0 mg/mmol（220mg/g）（男、女）。
　　2007年ADA推荐筛查和诊断MAU采取即时尿标本的MAU，<30µg/mg、30-299 µg/mg和≥300µg/mg分别为正常、MAU和大量白蛋白尿。
2  MAU的临床意义
　　无论是糖尿病还是非糖尿病患者,蛋白尿的严重程度与心血管死亡率具有较强的相关性。糖尿病合并EH加速了对肾脏的损害，蛋白尿的变化是肾脏损害的标志。MAU不仅是肾脏病变的早期表现，而且也是全身内皮功能损伤和小血管病变的重要标志。MAU与EH和胰岛素抵抗（IR）相关,并且是心血管疾病（CVD）的一项主要的预测因子。HOPE研究显示,MAU是心血管事件的独立预测因子，MAU可使主要心血管事件、总死亡率的相对危险度分别增加1.83倍和2.09倍。LIFE研究结果发现MAU与合并左心室肥厚的EH患者的心脏风险相关，ACR每上升10倍，患者的复合终点、心肌梗死总死亡率、脑卒中和心血管死亡的风险比分别增加57％、45％、75.2％、51％ 和97.7％。　PREVEND研究发现UAER与冠心病的发病独立相关，随着UAER水平升高，心血管相关及总死亡率的危险性均增加。HUNTII研究也认为，MAU独立于其它危险因素，为CVD死亡的危险因子，特别是在传统危险因素的可预测性减弱的老年人^[3]。 Cao JJ等进行的一项健康研究认为，MAU与EH患者的亚临床动脉粥样硬化有关^[4]。MAU用于预测心血管和肾脏风险增加，这在糖尿病患者中已得到证实，EH患者和一般人群亦是如此。MAU作为诊断工具的价值多被忽视，多国调查发现，在现有的EH患者肾功能评价方法中，仅对50％左右患者进行了MAU测定，其中全科医生和心脏病医生测定MAU的比例分别为42％和48％，糖尿病医生也仅对54％的患者进行了MAU测定。早期检测MAU，可以对原发性肾脏疾病的肾功能受损情况和并发心血管事件的危险性进行早期评价。同时，EH、糖尿病患者在靶器官功能损害之前即已存在内皮功能下降，检测MAU，有利于进行早期诊断和管理，预防和延缓并发症的发生。
3  MAU的发生机制
　　蛋白尿的发生机制目前仍不明确，大致包括以下几个方面：（1）胰岛素抵抗(IR)（2）血管内皮细胞功能紊乱（3）肾小球的高滤过状态（4）肾小管重吸收减少（5）肾单位数量不足假说^[5]。
　　证据表明IR在白蛋白尿的发生中发挥着中心作用。但随着近年来对内皮细胞越来越多的研究表明，内皮细胞功能的紊乱对MAU的影响越来越大。IR是EH和糖尿病的重要发病机制。胰岛素通过增加内皮细胞L-精氨酸转运及NOS活性使NO释放增加从而导致内皮依赖性的血管舒张。而IR状态下这种作用严重受损,目前认为可能与IR导致内皮细胞功能障碍及未酯化的脂肪酸增多有关^[6]。IR时,内皮功能障碍是导致血管并发症的中心环节。血管内皮细胞功能紊乱又是目前IR综合征中的一个独立组成部分。在动脉粥样硬化进程中,内皮功能障碍与IR具有较强的相关性。而且，EH、糖尿病、肥胖等存在IR的患者，微血管压力和流速增加，可能导致血管内皮细胞损伤，打破内皮源性收缩和舒张因子之间的平衡，出现巨噬细胞的粘附、炎性细胞的趋化和聚集，活性氧类物质（ROS）生成增多，氧化应激反应增强。ROS可以直接诱导血管收缩，使一氧化氮（NO）的生物利用度降低。EH还可以同时下调一氧化氮合酶（NOS）的活性，导致内皮功能失调。糖尿病时产生大量糖基化终产物（ACEs），诱导低密度脂蛋白修饰，使巨噬细胞内胆固醇和胆固醇酯集聚增多，形成泡沫细胞，加剧内皮功能失调^[7]。不但如此，而且IR 与内皮功能障碍还是相互加重的，其机制如下：IR状态下胰岛素信号传递通路受阻，内皮细胞中磷脂酰肌醇-3激酶活性降低而致NOS表达与活性降低^[8]，导致内皮功能障碍；血管内皮损伤时使内皮完整性及功能受损，导致胰岛素经内皮转运至靶组织延迟致胰岛素外周作用降低继发IR^[9]，其结果是使胰岛β细胞代偿反应出现高胰岛素血症；内皮功能障碍与IR形成恶性循环。因此，IR与内皮细胞功能紊乱相关，白蛋白尿一定程度上反应了机体血管内皮细胞功能的紊乱。血管内皮细胞的损害使肾小球更易受到机械性损伤^[10]。
4  内皮功能障碍与MAU
　　正常血管内皮细胞是由具有代谢活性的内分泌和旁分泌细胞，可分泌多种活性物质，能够调节血管的舒缩状态、微血管壁的通透性、血管平滑肌细胞的生长和增值和凝血与纤溶之间的平衡，防止血小板粘附、聚集和血栓形成，抑制炎性细胞的浸润和增殖。在生理状态下，内皮细胞释放多种分子，包括NO﹑前列腺环素I2﹑内皮源性超极化因子（EDHF）﹑血栓调节蛋白及组织型纤容酶原激活物（t-PA），促进血管舒张和纤溶，抑制血小板聚集及凝血，间接反映了内皮细胞功能。存在EH﹑糖尿病﹑肥胖﹑吸烟﹑IR等多种危险因素时，血管内皮细胞发生损伤，导致内皮细胞功能障碍，以上分子在内皮细胞释放水平均降低。同时，内皮素-1（ET-1）﹑血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）﹑纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）﹑血浆凝血酶活化纤溶抑制因子（TAFI）以及血管性假血友病因子（vWF）等因子的分泌水平增加[7]。因而，内皮细胞分泌的多种血管活性物质所参与的多个体内平衡系统（调节血管床的紧张性﹑微血管壁的通透性及凝血与纤溶之间的平衡等）被打破，直接使血管床的紧张性﹑微血管壁的通透性增高，血管内的血液处于高凝状态，肾脏血管痉挛收缩，肾血流下降、肾小管重吸收功能减退而出现MAU^[11]。
　　各种心血管危险因素如年龄、糖尿病、EH、吸烟、左心室肥厚、血脂异常、中心性肥胖、IR、炎症、交感神经功能障碍、高尿酸血症等均可导致内皮细胞功能受损，引发全身血管亚临床动脉粥样硬化及肾脏病变，产生MAU。大量的研究证据表明,内皮功能障碍作为一种综合征,不仅与动脉粥样硬化、EH、心力衰竭等疾病密切相关,还可引起全身性症状,具有很高的致死率和致残率。更重要的是,血管内皮细胞功能障碍在心血管事件危险评估中具有重要预测价值。有研究表明,许多继发性肾小球疾病从发生MAU起,UAER与心血管相关病死率呈线性相关^[1]。UAER的增高可作为内皮细胞功能广泛受损的标志。MAU作为CVD、CKD 预后乃至死亡的预测因子还可用于高危人群筛查及指导干预治疗。目前临床上对心、肾疾病血管内皮细胞损伤的干预和保护措施主要是通过减少患者MAU的排泄来实现的。
　　目前在人体内尚无检测内皮功能的直接方法,观察依赖内皮的血管舒缩及内皮细胞合成、分泌的一些因子的血浆水平可间接反映内皮功能,vWF、ET-1、t-PA 等由内皮细胞合成,内皮细胞受损时释放入血,故可检测到其血浆水平的升高。目前与MAU关系比较密切的因子为：eNOS、ET和vWF，现分述如下:
4.1 eNOS与MAU
　　eNOS在内皮细胞结构性表达, 其活性依赖于细胞内钙离子和钙调蛋白, 又可被血栓素、缓激肽、血小板激活因子和组胺等物质激活。在基础状态下, eNOS功能受细胞内钙离子浓度变化调节, 达到快速调节NO合成的目的。而在某些特殊情况下, 例如内皮细胞受到剪切应力刺激时, NO释放的能力下降，内皮细胞eNOS的表达增加, 促进NO的合成。内皮NO生成的慢性调控主要与NOS蛋白水平相关, 急性调控主要是NOS翻译后机制的作用。近来多项研究表明,eNOS 参与内皮祖细胞（EPCs）的动员、分化及归巢，是血管修复的重要调节因子。EPCs 经动员可归巢至内皮损伤部位,抑制新生内膜的过度增殖,参与损伤内膜的再内皮化过程。临床研究也证实循环EPCs增殖及迁移能力受损与NO 生物活性降低有关,提示eNOS 活性和EPCs 之间存在某种联系。Thum T等^[12]发现,eNOS 解偶联可产生超氧阴离子替代NO,进而降低EPCs水平、损伤EPCs生物学功能,造成糖尿病患者内皮功能障碍。内源性NOS抑制剂如非对称性二甲基精氨酸(ADMA) 和L-精氨酸竞争与NOS的活性部位结合, 使NO的生成减少, 这可能是其致血管内皮功能失调的主要机制。在慢性肾脏疾病时, 体内出现ADMA的积聚, 这在导致高血压, 蛋白尿,进而促进心血管病和肾损伤的发展中起重要的作用^[13]。
　　eNOS催化生成的内皮型NO参与血管内皮源性舒张功能紊乱，扩张血管，减弱交感神经张力，调节肾血管和肾素的分泌，改变局部血流，增加血管壁通透性，抑制血小板聚集和平滑肌细胞增殖，它可以对抗AngⅡ所引起的收缩作用,它们在肾脏内通过相互抗衡或缓冲来维持肾脏血流动力学稳定^[14]。内皮功能失调所致疾病大多与NO释放和活性受损有关，eNOS的表达和活性异常参与多种病理生理过程。NO对血管通透性和血流动力学均有显著影响,并被证实参与多种肾脏疾病发生。
4.2  ET与MAU
　　ET是新近发现的内皮细胞分泌的一种血管活性多肽,是迄今为止已知的最强的血管内皮依赖性收缩因子。ET有ET-1、ET-2和ET-3三种异构体，其中以ET-1作用最强。ET（尤其是ET-1）在包括血管内皮细胞在内的肾组织多种细胞中均能合成，是迄今为止体内最强的内源性血管收缩因子。在各类肾小球疾病中均有血浆ET水平的升高，ET参与了各种肾小球疾病的发生、发展的全过程^[15]。ET为可使肾血管发生强烈而持久的收缩，引起肾脏缺血，过高的ET通过免疫及炎症反应等途径引起免疫复合物在肾小球内沉积，进而导致肾小球结构和功能的异常，最终出现蛋白尿^[16，17]。另一方面，肾组织缺血、缺氧及免疫损伤又可作为刺激因子使ET的释放增加。慢性肾脏病长期增高的ET水平可刺激肾小球系膜细胞及肾小球上皮细胞增生，并促使肾小球细胞外基质增殖，从而促进肾小球硬化^[18]。
　　蛋白尿的肾毒性在很大程度上是通过内皮素系统起作用的,肾脏ET-1表达的上调也可以加重蛋白尿: ET-1通过血流动力学效应导致肾小球毛细血管压力的增高,引起肾小球滤过率增加,从而导致蛋白滤过增加。尿蛋白的增加也与足细胞损伤有关,与这种损伤相伴的是足细胞对ET-1产生的增加，这将导致更多的足细胞超微结构的改变，最终造成肾小球滤过屏障的破坏^[19]。足细胞通过自分泌和旁分泌的方式产生ET-1将导致更多的足细胞超微结构的改变,最终造成肾小球滤过屏障的破坏^[20]。ET-1在血管壁应力增加、缺氧、神经体液激素等因素作用下，通过内皮细胞ET mRNA的表达而增加。

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