血腦障壁不只是單純的圍牆，而是可以變化與活動的器官。這項新的發現可能給癌症與阿茲海默症等疾病帶來革命性的療法。
撰文／英特藍迪（Jeneen Interlandi）
翻譯／潘震澤
艾利希（Paul
Ehrlich）於19世紀末進行的著名染色實驗，不僅讓他發現了某種梅毒的療法以及獲頒諾貝爾醫學
獎，同時還碰上一個至今仍困擾醫學界的難題。當他將染劑注入小鼠的血液循環系統，發現體內除了腦以外的所有器官都被該染劑滲透了：腎臟、肝臟以及心臟在顯微鏡下都呈現清楚且明顯的藍紫色，只有腦部仍維持蒼白的淺黃色。當艾利希的學生把相同染劑直接注入腦中，卻得出相反的結果：腦變成了藍色，其他器官則否。該學生想：顯然，有某種障壁存在於腦與血液之間。
一直要過了半個世紀，比艾利希當時使用的顯微鏡放大率高出約5000倍的顯微鏡問世後，才有人真正看到深藏在腦部血管中的那個障壁。正常人腦中，血管總共有將近645公里那麼長。這些血管彎來扭去，形成無止盡的糾纏迴圈，將人腦當中約1000億個神經元都涵蓋在內。所有這些血管的內壁都襯附著一層內皮細胞；事實上，人體內所有血管的內壁都由內皮細胞所覆蓋，只不過這些內皮細胞在腦血管內壁的排列方式，要比體內其他位置的血管都來得更緊密。這也說明了為什麼艾利希使用的染劑以及大多數的現有藥物，都不能從血液進入腦中。
早在能看見這層障壁之前，醫生就曉得敬畏並避開它。美國明尼蘇達大學的血管生物學家及血腦障壁專家德魯斯（Lester
Drewes）說：「多年來，我們都把它視為一道磚牆。大家的共識是：血腦障壁的存在必然有其道理，所以也不應該去干擾它。」
這種共識已然發生變化。目前科學家知道，該道磚牆其實活動不斷：位於其兩側（血液與腦）的細胞經常相互溝
通，彼此影響。不只如此，內皮細胞的細胞膜上還嵌有各式各樣可管制交通的分子通道，它們不讓某些物質通過，卻會護送其他的物質穿透。甚至以往認為體積過大、不可能穿透該障壁的白血球，也能經常穿梭其間，以偵測入侵者。
因此，科學家採用了「神經血管單位」（neurovascular
unit）一詞，好更貼切地形容他們觀察到的血腦障壁：那不僅是一道由內皮細胞築成的圍牆，同時還是個由許多不同種類細胞（包括圍繞在血管外圍的一些）所組成的重要器官，在發育、老化以及疾病當中都扮演著關鍵角色。多虧顯微鏡學的另一項突破，如今科學家能從更近的距離看清楚這個器官。
障壁破損，造成腦部損傷
美國羅徹斯特大學的奈德加（Maiken
Nedergaad）從「雙光子」顯微鏡下看到的炫目影像，遠遠超過艾利希的所有想像。這是理所當然的，因為奈德加所觀察的腦子仍然位於活生生的動物（小鼠）體內，這可是與艾利希的觀察對象狀況完全不同。奈德加只移除了小鼠的一小塊顱骨，然後將染劑注入血管中，就可以觀察實際運作中的血腦障壁，也就是看著個別的細胞從血液穿越一層由內皮細胞組成的微血管壁，進入腦中。這種細胞的移動過程，可是讓人驚豔的影像，特別是奈德加想到20年前剛入行時，該障壁是多麼地難以研究。
在雙光子顯微鏡發明之前，研究人員能做的事比艾利希好不到哪裡去：只能使用傳統的光學顯微鏡來研究經化學藥物固定的死組織。至於雙光子顯微鏡這種先進的成像技術，則可透視腦皮質達300微米的深度。奈德加說，早期的實驗方法對於血腦障壁的實際運作方式，能揭發的生物學內容的實屬有限，這是因為血流對於該障壁以及腦部的正常運作，都是不可或缺的。至於那有多重要，可是讓研究血腦障壁的科學家既吃驚又興奮。
舉例來說，奈德加與同事近期進行的系列研究顯示：當某群神經元受到刺激時，其周圍的血管直徑也跟著變大，即時提供更多的血流與養份給那些開始放電的神經元；如果刺激減弱，血管則跟著收縮，也就減少了養份的供給。德魯斯說：「這種變化的機動性讓人難以置信。」
這種機動性還複雜無比。腦中的微血管外圍有星狀細胞（astrocyte）與外皮細胞（pericyte）環伺在側；這些細胞包圍了整個腦血管系統，看來可促進血液、內皮細胞以及神經元之間的溝通。此外還有其他類型的細胞在這些細胞的外圍打轉。
這些其他類型細胞中，奈德加對微膠細胞（microglia）最為著迷。微膠細胞是長駐中樞神經系統的巨噬細胞（一種防禦細胞），它們在腦與脊髓當中巡邏，尋找受損細胞與傳染病原，然後加以吞噬。好些像阿茲海默症與帕金森氏症一類的神經退化疾病，與微膠細胞的功能失常似乎有關聯。奈德加懷疑微膠細胞在這些疾病中扮演的角色，可能與它們未能保護好血腦障壁有關。
奈德加的推理如下：每當有內皮細胞死亡（這在正常及受傷時都會發生），血腦障壁就會暫時出現缺口，因為其他存活的內皮細胞需要時間形成緊密型連結（tight
junction），彼此才能重新連在一起。在健康的腦中，必定有其他類型的細胞前來幫忙填補缺口。奈德加在一系列實驗中，以雷射將活體小鼠的腦微血管開了個缺口，在10~20分鐘內，該傷口外圍就佈滿了微膠細胞。奈德加說：「它們以驚人的速度將微血管包圍起來，那確實是美麗的景象。」
目前奈德加的團隊正想辦法確認微膠細胞是否就是第一道防線，也就是最早抵達的救援隊伍，可將傷口暫時封上，直到受損的內皮細胞得以修復或取代為止。奈德加說：「你可以想像一二，如果微膠細胞未能正常運作，那麼小傷口就不能迅速得到修補，於是就出現了神經退化現象。」奈德加的想法只是科學家正在測試的許多假說之一，目的在於了解血腦障壁在疾病中所扮演的角色。
以多發性硬化症為例，這種疾病不時會造成讓人耗弱的肌肉疼痛、麻木以及視覺障礙等徵狀。醫生早已曉得多發性硬化症是因為軸突的髓鞘瓦解所造成；軸突是神經傳遞訊息的線路，髓鞘則是包在軸突外圍類似橡膠的絕緣護套。至於這種毛病為什麼是間歇出現、又是由什麼因子所引發等問題，都還是未解之謎。越來越多的磁共振造影研究顯示，多發性硬化症的發作是由於血腦障壁受傷所引起，這些不正常的缺口讓過多的白血球越過微血管壁進入腦中，進而攻擊髓鞘。根據少數新近研究，科學家認為某些反應性極強的含氧分子，可能攻擊並削弱了血腦障壁，就好比鏽蝕一般。因此，能夠阻擋反應性含氧分子作用的抗氧化劑，可能是維護該障壁的有用物質。德魯斯說：「多發性硬化症一向被認為是免疫系統疾病，如今則開始有人認為是血腦障壁的毛病。」
【欲閱讀完整內容，請參閱科學人2013年第137期7月號】
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科学家找到可突破血脑屏障分子
据美国物理学家组织网9月14日（北京时间）报道，美国科学家首次发现，老鼠身体内产生的一种分子——腺嘌呤核苷受体能对大分子进入大脑进行控制，当腺嘌呤核苷受体在组成血脑屏障的细胞上被激活时，就会建立起一个进入血脑屏障的通道。相关研究发表在最新出版的《神经科学期刊》上。
科学家们表示，最新研究或将解开“如何安全地打开和关闭血脑屏障”这个困扰科学界长达百年的谜团，科学家们可借此更有效地治疗阿尔茨海默病、多发性硬化症、与中央神经系统有关的癌症等。
血脑屏障是介于血液和脑组织之间的屏障结构，它由构成大脑血管的特定细胞组成，其对血液中的物质进入大脑具有选择性通透的作用，能在阻止细菌的同时让氧气进入大脑，以保障脑内环境的稳定。然而，血脑屏障也将药物阻挡在外，成为科学家治疗脑神经疾病的障碍。
100多年来，大制药公司一直在寻找让药物能突破血脑屏障来治病救人的方法。科学家们试图通过改变药物使其能依附于受体和其他分子上穿越血脑屏障，从而进入大脑中，但是，该修改过程会使药物失效。该研究的领导者、康奈尔大学的免疫学助理教授玛格丽特·拜努表示：“利用腺嘌呤核苷受体似乎是一个更通用的方法，利用这个机制可打开和关闭血脑屏障。”
在实验中，拜努团队成功地将葡萄聚糖和抗体一样大小的大分子运送至大脑中，试图厘清它们能让大分子到达何处以及这种方法是否对分子的大小有要求。他们也成功地让一个β淀粉样肽抗体穿过转基因老鼠的血脑屏障，并观察到它依附于导致老鼠罹患阿尔茨海默病的淀粉状蛋白斑上。在老鼠体内，还有很多已知的对抗剂（专门阻止信号传递的药物或者蛋白）可作腺嘌呤核苷受体。
拜努团队在人体内也发现了这种腺嘌呤核苷受体。他们还发现，获得美国食品药品监督管理局批准的、基于腺嘌呤核苷的药物——心肌灌注造影剂Lexiscan也能轻易打开通过血脑屏障的通道。下一步他们计划探索递送治疗脑癌药物的方法以及更好地理解腺嘌呤核苷受体控制血脑屏障背后的生理机制。（来源：科技日报
刘霞）
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