马中锡自幼去勤奋好学，入甘陵书院与李咨同拜故城教谕、山东莱州掖县毛敏为师，从毛敏授业达九载！明宪宗朱见深成化十年中甲午科乡试解元，翌年参加礼部会试考中进士，初授刑部刑科给事中。任职期间，清正廉洁，刚正不阿。当时，万贵妃之弟万通恃姊得宠，骄横不法，马中锡两次上疏弹劾。由于宦官、外戚把持朝政，马中锡两次受杖责于午门外，但始终不改其耿直的性格。嘉祥公主侵占民田，马中锡依法勘还于民。太监汪直、梁芳作恶多端，马中锡又上疏揭露，复论其罪责。耿直的性格，致使马中锡九年不得迁官。成化二十年，吏部会同都察院对任职期限界满的官员进行“考满”。马中锡以“考满”第一等级“称职”，外迁云南提刑按察使司佥事。不久，马中锡家父去世，于是回原籍丁忧。服阙守孝期满，复任陕西按察使司佥事。主要负责陕西延绥（今陕西省榆林市）的督学、屯田、粮食征集和库存。马中锡在延绥推行征粮屯田新政，有效地缓解了长期困扰边关地区的粮草供给问题。明孝宗朱佑樘弘治二年，马中锡以陕西按察使司佥事之职，被举荐为陕西己酉科乡试监考官，马中锡依照大明科举考试律法，结合陕西的实际，对乡试作了一系列的变革和规范，更趋完善和可操作性。乡试结束后，马中锡擢升陕西提学副使。

弘治五年，马中锡被朝廷召为大理寺右少卿，南京守备太监蒋琮与兵部郎中娄性、指挥石文通互相揭露攻击，牵连数百人，朝廷几次派人查询均未决。后来朝廷改派马中锡与司礼太监赵忠一同审理此案，弄清了真相。于是，娄性被革除军职，蒋琮被下狱治罪。不久，马中锡擢升右副都御史，巡抚直隶宣化府。弹劾罢免老贪官宣化府总兵马仪，革除镇守以下私役军士，使镇守宣化府的军队战斗力增强。大败了来犯之敌。马中锡除弊劾奸，有破敌之功，巡抚宣化府历经三年。三年后，马中锡因病辞官，回归故里，居家七年。

弘治十八年，启用马中锡巡抚辽东，还屯田于军，清理屯田十五万亩。弹劾镇守太监朱秀私置官店、擅自开办马市诸罪。收回豪强强占屯田之地，罢免其军籍。驱逐出辽东屯田之地。明武宗朱厚照正德元年，马中锡迁升兵部，历兵部左右侍郎。当时，太监刘瑾初得志，其死党朱瀛冒领边关军功达数百人。兵部尚书阎仲宇被迫同意，但马中锡坚决不同意。刘瑾公报私仇，矫诏改任南京工部，翌年勒令致仕还乡。入冬又被诬陷“侵盗边储”，被锦衣卫逮捕入狱。正德三年，马中锡被押往辽东，责成其偿还边储之缺。而实际情况是，辽东侍郎韩福作为刘瑾的老乡和亲信，把马中锡在辽东清理屯田收入粮食的十分之一送于刘瑾，因此，“边储”出现的达数千石的缺口就由马中锡来承担。辽东百姓奔走相告，午夜聚众为变涌向侍郎府，要为马中锡大人讨回公道。韩福面对聚众的百姓，惊慌失措，急忙赶往狱中，请马中锡出山安抚民众。马中锡忍辱负重，脱掉囚衣安抚百姓，帮助韩福度过难关。刘瑾得到消息后感叹马中锡在百姓中的威望和感召力，迅速结案，将马中锡削职为民，令其回家“闭门思过”，免于坐牢。虽然“侵盗边储”罪名虽免，但被韩福一伙侵吞的“边储”粮食，却由马中锡偿还。马中锡无奈，只得典卖田宅、告贷亲友，总算清偿完毕。正德五年，刘瑾被诛，马中锡复官巡抚山西大同。马中锡居官清廉，所到之处兴利除弊，任劳任怨，名冠朝野。

正德六年，爆发了刘六（刘宠）、刘七（刘宸）、杨虎领导的农民起义，吏部尚书杨一清建议由朝廷选派大臣统一节制各路军马，推荐马中锡为右都御史提督军务，与惠安伯张伟统帅禁军南征。马中锡受命出师，在彰德、河间大败义军，朝廷升马中锡为左都御史。当时，刘六、刘七在河间败走山东，进犯河南，南下湖广，抵达江西，复自南向北，直窥霸州。杨虎由河北败走山西，由山西东进直抵文安。与刘六、刘七汇合，破邑数百，纵横数千里。马中锡分析敌我双方的形势，认为义军本属良民，树旗造反是为贪官污吏所逼，如诚信待之，可达到不战而降的效果。于是，采取招抚政策。遂下令，“贼所在勿捕，过勿邀击，饥渴则食饮之，降者待以不死。”马中锡亲入义军驻地德州桑园，向义军“开诚慰渝”。刘宠欲降，弟刘宸道：“骑虎不得下，今阉臣柄国，人所知也，马督堂（马中锡）能自主乎？”遂罢降。义军相互约定，不许侵害故城马中堂（马中锡）家。马中锡受到别有用心的人诽谤，谓其“以家故纵贼”，遭言官弹劾，朝廷下诏追责。马中锡坚持自己的招抚观点，与兵部尚书何鑑意见相左。而刘宠、刘宸没有投降的迹象。朝廷任命侍郎陆完督师，召回马中锡、张伟。因为督师讨贼无功，马中锡、张伟同时下狱，张伟革爵。正德七年，马中锡含冤死于狱中，终年六十六岁，葬于故城。正德十一年，经巡按御史卢雍追讼其冤，方得平反昭雪。朝廷追赠原职，派员至故城赐祭、予荫。嘉靖九年，故城人为之建祠，孙绪撰写碑文。

马中锡一生为官清廉，多为朝廷所不容。但是一名伟大的文学家，极富文学才华。著有《东田文集》六卷、《东田漫稿》三卷、《宣府志》十卷等著作。其据民间传说改编的寓言小说《中山狼传》，以其个人平生遭遇为背景，寄寓其历尽坎坷后的反思，成为千古传诵的名篇。《中山狼传》以其鲜明的艺术形象和深刻的哲理内涵，揭示了“除恶务尽”这一千秋不变的真理。成为中国古典文学宝库中一颗璀璨的明珠。而“东郭先生”和“中山狼”也已成为不朽的艺术典型。