明朝政权建立后，朱元璋实行休养生息的政策，下旨免除赋税，召民垦荒。据史载程氏夫人“任地百亩，勤力桑麻，德为乡邻所推重。”又载程氏：“少从女学，颇知诗书。”王士嘉受其母亲的教育熏陶，幼年时才华便露端倪。入馆读书，聪慧喜学，才思敏捷。在乡先生刘中行的精心培养教育下，才华横溢为世人惊叹。乡先生刘中行有一次带着学生踏青，面对饶阳店镇的庆林寺塔，十二岁的王士嘉作古诗《题庆林寺塔》：“浮屠何代建，峭拔入云端。绝顶登临处，摩挲星斗寒。”刘中行奇其才，认定王士嘉会象宋代的贤臣寇准一样，成为朝廷栋梁。王士嘉十八岁拔贡入太学。“太学诸生让其能。”因其才学绝伦，识见警世，深得明太祖朱元璋的赏识。嘉其“才华迥异”，于洪武二十八年破格擢升王士嘉为山西大同府山阴县令。

大同府山阴县位于山西省北部，毗邻于少数民族，是多民族杂居地区。民素强悍、刁顽，邪恶势力各霸一方，盗匪猖獗，民族矛盾激烈。王士嘉到任后，微服私访，体察民情。基本摸清了山阴盗匪和社会邪恶势力猖獗的罪行及活动规律。山阴盗匪和社会邪恶势力为了给新的山阴县令下马威，纠集数千民众闹上公堂。王士嘉面对人头攒动的闹事民众，微笑着拱手请为首者选出代表，共议山阴县政事。并要求为首者命众人先散去，静候佳音。王士嘉待众人散去，喝令将为首者及代表拿下，打入狱中。随上书朝廷，历陈其到任山阴后，明察暗访到的各种罪行，朝廷批复到山阴，即刻将为首者斩首示众，杀一儆百。胁从者经教育后给予田地，勉其勤力耕种，教化愚顽。使其“旋化为良民”。同时，王士嘉按照大明律条，“均平赋税，兴修水利”，使民皆安宁。

王士嘉出任大同府山阴县令后不久，其母亲已年过七十，因操劳过度，疾病缠身。王士嘉因王事不能回家侍奉母亲，只能将母亲迎养山阴。并与其兄王士安商议，在武城县城南关置宅，迁居县城南关。王士嘉白天处理公务，晚上侍奉母亲，亲自喂母汤药，担心自己对母亲照顾不周而使病情加重。忽然有一天晚上，母亲呼吸困难，奄奄一息，医生也没有办法来解救。王士嘉绝望的嚎啕大哭，声彻天地。过了一会，母亲渐渐苏醒过来，大家都非常感动。认为这是王士嘉的诚孝、忠厚和爱人感动了上天，才有这样的结果。后来，朝廷得知此事，都称赞王士嘉的德行。皇帝几次想调任王士嘉，都不忍心让他们母子分离。

王士嘉善断疑案，在他的墓志铭中记载了两个断案故事。曾经有一个盲人带着一百缗铜钱，醉卧在成南的荆树下，一觉醒来自己的一百缗铜钱不见了。盲人来到公堂诉于县令王士嘉，王士嘉结案后，冷笑道，此荆树作孽，竟盗取盲人钱财，我要出城亲审！希望大家一起出城做一见证！百姓听说县太爷要审城南荆树，非常好奇，都纷纷去往南城看县太爷如何审荆树。王士嘉命令捕快秘密监视，看城内谁不去南城。捕快发现一人没去南城，并且仓皇失措，捕快抓住这个人交于县太爷审讯，果然是这个人偷了盲人的钱。这个人乖乖的把一百缗铜钱还给了盲人。

山西大同代简王朱桂（明太祖朱元璋的十三子）的代王府丢失了御赐的财帛，而库房的门窗封闭完好，没有盗贼进出的痕迹。一时使这个案件陷入迷茫，不知如何调查。代王朱桂听说山阴县王士嘉善断疑案，便让其手下请王士嘉到代王府来查这个案子。王士嘉到了代王府后，查看财帛丢失现场，虽然库房门窗封闭完好，但通气楼有往来的痕迹，这个往来痕迹不是人的痕迹，象猴子行动的痕迹，王士嘉怀疑是猴子所为。于是，王士嘉把御赐的各种颜色的财帛都放在院子里，让一群猴子来看这些财帛，其中一个猴子果然去取财帛，印证了王士嘉的判断，顺着这个线索，找到了猴子的主人，猴子的主人对猴子偷取财帛之事供认不讳，把猴子偷取的财帛全部还给了代王府。人们对王士嘉的聪明智慧佩服的五体投地。从此，山阴县邻县有疑案，都请王士嘉断案。

明成祖永乐二年四月，升陕西按察司佥事。当时，西域给明成祖朱棣朝贡，进入陕西被盗匪劫持，人贡皆失，毫无踪迹。陕西三司兴师动众，久没能破案。王士嘉升任陕西，只带几个贴身随从，化装成商人，悄悄进入陕西结交三教九流明察暗访，掌握了劫匪的犯罪事实。使猝不及防的匪首束手就擒，一举将盗匪抓获。在盗匪的引导下找到了西域朝贡的贡品和西域人的骨骸。尽管王士嘉破获西域朝贡案，朝廷还是对陕西三司给予应有的处罚。但王士嘉执政陕西期间，“所至无冤民。”是对王士嘉政绩最有力的佐证。

由于陕西西域朝贡案的牵连，被免去陕西按察司佥事。王士嘉回京后没过多长时间，就被派往江西饶州（今景德镇）监造皇宫御用瓷器，任饶州监陶官。经王士嘉监督烧制的三十余万件宫廷瓷器，件件精品无瑕疵。因王士嘉按时按质完成监陶任务，被提升为工部都水员外郎。后丁母忧，在家守制三年。服除回京，改任工部虞衡司员外郎。当时，修建宫殿的大型木材都堆集在紫荆关外，山西军民担心打开紫荆关会有外敌混入。王士嘉到此后，在严令山西军民防守的同时，打开紫荆关，运进修建宫殿所用的木材，对来往人员严加盘查，严防外敌渗入。这样，既完成修建宫殿木材的运入，有加强了边疆的防守。在王士嘉担任工部屯田员外郎期间，济南以西的兴济河发生决口，妨碍运河漕运。朝廷派王士嘉赶往山东济南府，带领山东百姓治理疏浚兴济河，防止兴济河改道冲击运河，影响运河漕运。在王士嘉努力下，顺利解决了兴济河的水患，保障了运河漕运的畅通。

明宣宗宣德年间，王士嘉因治水之功，升工部郎中。此间，他建议大运河中，过往山东临清、德州的船只，都要捎带一定数量的临清、德州产的贡砖，并根据数量抵消一定数额的榷税，此举不仅受到带砖者的欢迎，而且把砖巧妙的带进北京，保证了皇宫以及京城的建设。宣德七年，王士嘉外任陕西布政司右参政。明英宗正统初年，经太子少傅杨士奇的推荐，升任礼部右侍郎，整理古代礼制文章，修订大明朝礼制规范。王士嘉曾分别于正统元年二月和正统四年二月两次主掌国家贡举考试，以公正主试，誉满朝野。

王士嘉处事谨饰详雅，一丝不苟，才识老成。持身清白，无他嗜好，不入义外一钱。出督郡邑田赋税收，措施得当，人受其惠。同时，王士嘉经常周济贫民，帮人婚嫁，常常入不敷出。正统四年，北京暴雨成灾，王士嘉在京城所住的房子坍塌。英宗皇帝知其家贫，不留余财，命有司赐第东安门外。并给以砖瓦木料修建住宅。正统七年，王士嘉以七十岁乞致仕不许，又过了三年，以七十三再次乞求致仕，明英宗答应。陛辞之日英宗亲赐御酒，给足还乡安家费，慰渝而迁之。王士嘉告老还乡，回到家乡武城南关，颐神养性，手不释卷。仍以眷眷之心，教育后生。家乡的百姓都很尊敬他。王士嘉历仕六朝，虽然享有厚禄，但衣食住行和家乡百姓一样。遇到贫穷，孤寡之人，王士嘉都给予周济。因贫穷不能婚嫁的，他也拿出钱来帮助。明代宗景泰六年五月，王士嘉在家乡去世，享年八十七岁。代宗闻王士嘉仙逝，御赐葬祭，治坟于其邑城南先茔之次。时吏部尚书、大学士泰和王直为王士嘉为之铭曰：生既逢时，出也有为，其德则优，其才具宜。故功业日章，而譽望四驰。归老于家，不见阙亏，大耋而终。一往莫追，昭德有铭，百世之思。