灭菌小容量注射剂无菌车间生产工艺：

原辅料→称量→配液→粗滤→精制→灌封→灭菌检漏→印字包装                                                                                                            ↑       

                   安瓿→粗洗→精洗→干燥灭菌

灭菌小容量注射剂无菌车间的生产过程如上，包括原辅料的准备、注射剂容器的处理、注射液的配制与滤过、注射液的灌封、灭菌与检漏、质量检查、印字包装等工序。

1.原辅料的准备

注射用的原料须符合规定的各项杂质检查与含量限度。注射溶剂通常使用注射用水、注射用油及其他注射用溶剂。

注射用水为纯水即经蒸馏所得的水，主要用于注射用粉针剂溶剂或注射液的稀释剂。常用油溶剂有芝麻油、大豆油、茶油等。其他注射用溶剂：如乙醇可与水、甘油、挥发油以任意比例混合，用于肌内注射或静脉注射，但比例超过10%的肌内注射会产生疼痛感；甘油常与乙醇、丙二醇、水混合使用，浓度一般在1%~50%。

2.注射剂容器的处理

灭菌小容量注射剂所用的容器通常为曲颈易折安瓿，由硬质中性玻璃制成。成品安瓿有单支安瓿和双联安瓿两大类，常用规格有1mL、2mL、5mL、10mL和20mL五种。因玻璃的质量有时会影响注射剂的质量，因此国家标准对玻璃的质量有明确的规定。

安瓿在使用以前需要进行检查，包括外观、尺寸、应力、清洁度等物理检查和耐酸、耐碱等化学检查。检查合格的安瓿需要切割、圆口。

安瓿作为装注射液的容器，在其制造及运输过程中难免会有灰尘和微生物粘带于瓶内。为此在灌装液体前须经过洗涤和干燥灭菌处理。

3.注射液的配制与滤过

注射剂液体配制设备由配制罐、储液罐、泵、过滤系统组成。

配制罐的材质一般为耐酸碱搪瓷或不锈钢，可通过夹层进行加热或冷却并带有搅拌装置。在选择配液容器时应注意与料液的性质及工艺相适应，配制浓的盐溶液不宜选用不锈钢容器；需加热的料液不宜选用塑料容器。

常用的配制方法有浓配法和稀配法两种。浓配法是将全部物料加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度，此法可滤除溶解度小的杂质。对于优质原料可采用稀配法，即将全部物料加入所需溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤。配制所用注射用水贮存时间不宜超过12h，液体配制好后，要进行半成品的测定，一般主要包括pH值、含量等项目，合格后才能滤过灌封。中净环球净化可提供无菌车间、洁净工程的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。

与溶液型注射剂不同的是，乳剂和悬浮液型注射剂的制备是在均化设备中完成。均化包括乳化和匀浆等，在操作过程中伴有粒径减小，表现为粉碎、混合等操作特征。但均化所要求的混合程度和粉碎粒度更高，一般先对物料进行粉碎和搅拌，然后均化。少量生产一般在研钵和乳钵中完成，而大量生产需在机械设备中完成，均化设备有均质机、胶体磨等。配制油性注射液，应将注射用油先经150干热灭菌1~2h，冷却至适宜温度后趁热配置，过滤，温度一般以60左右为宜。

注射剂的滤过是除去杂质保证产品质量的重要操作过程，在注射剂的生产中一般采用粗滤和精滤两级过滤。过滤系统由钛棒过滤器和膜过滤器组成，钛棒过滤器用于脱炭过滤，膜过滤器用于过滤杂质和细菌。考虑液体管道输送过程的污染，在灌装前液体出口处要求加装0.22μm膜过滤器，确保液体的安全。

4.注射液的灌封

注射液的灌封是将检查合格的滤液进行灌装和封口。工业生产上的灌封操作是在安瓿全自动灌封机上完成的。将安瓿传送至轨道，液体灌注由灌注针完成，在灌装同时充气、封口，再由轨道送出产品。

灌装液体时应注意以下几点：

剂量要准确：灌装时可按要求适当增加液体量，以保证注射用量不少于标示量。根据液体的黏稠度不同，在灌装前须校正注射器的吸液量，试装若干只安瓿，经检验合格后再进行灌装。

液体不得沾瓶：如果灌注速度过快时液体易溅至壁而沾瓶。另外，注射器活塞中心有毛细孔，可使针头挂的水滴缩回，以防止沾瓶。

在安瓿灌封过程中可能出现的问题有：剂量不准，封口不严(毛细孔)，出现焦头、瘪头、爆头等，应分析原因及时解决。如焦头主要是因安瓿颈部沾有液体，封口时碳化所致。其原因可能为灌液时给液太急，溅起液体在安瓿瓶壁上；针头往安瓿里灌液时不能立即回缩或针头安装不正。

5.注射液的灭菌与检漏

除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液在灌封后须尽快进行灭菌。在洁净度较高的环境下生产的灭菌注射剂，一般采用湿热灭菌。灭菌条件为：1~5mL安瓿注射剂的流通蒸汽100、30min；10~20mL安瓿常用100、45min灭菌。

灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。一般在灭菌和检漏两用的灭菌柜中完成。

6.注射剂的质量检查

灭菌后的注射剂应进行质量检查，检查项目包括：

澄明度检查；

热原检查；

无菌检查。

此外，还要进行降压物质、渗透压、pH、刺激性、过敏性等项目的检查。

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