探索企业研发道路——开放式创新

文    上海医药中央研究院院长 沈竞康

当前，国际医药产业从研发模式到市场增长格局都在悄然发生着深刻的变化。中国作为最具发展潜力的新兴医药市场之一，既吸引跨国药企的关注，也激发国内药企探索转变发展模式。

正值跨国医药企业兼并、重组，研发部门大批裁员之际，在政府引导和《重大新药创制》国家科技专项直接驱动下，我国长期依赖仿制的医药产业正在萌动着创新的热潮，大学、研究院所等研究人员承担着基础研究和关键技术研究、规范化平台建设、创新人才培养等职责，并且直接参与创新药物研发；一部分医药制造企业也组建了创新研发团队，开始加入到新药研发的行列；创新型生物医药企业如雨后春笋般萌发，成为生物医药科技、产业园区中最活跃的组成部分；新药研发服务型企业成为跨国医药企业转变研发模式的重要技术支撑，同时成为国内企业药物创新的坚强后盾；跨国医药企业在华纷纷设立研发中心，更加烘托了我国药物创新的环境和氛围。

然而，我国药物创新不仅面临跨国医药企业、国际药物创新遇到的同样的困难和挑战，我们还必须应对自身发展中的特殊的问题和困难。寻求和实践符合需求、符合国情、符合科学、符合客观规律的创新之路，是创新探索者的共同追求。本文分享学习和实践“开放式创新”的点滴体会。

开放式创新的启示

“开放式创新”的概念始于本世纪初，美国加州大学伯克利分校汉斯商学院教授Henry W. Chesbrough教授编写了《开放式创新》一书，后被尊为“开放式创新之父”。“开放式创新”产生的基础是由于知识经济时代的到来，科学、经济和社会的发展处于知识爆炸、信息浩瀚、创新提速的新时期，原有的创新模式与时代的发展不相适应。

开放式创新是针对封闭式创新提出的新模式。封闭式创新依赖于企业内部拥有的知识、人才和创新能力，通过内部循环实施创新，企业有怎样的人才，才能期望取得相应的成果。封闭式创新凭籍独特的技术优势，依托一批或数代领先产品占据行业优势地位，医药行业中的“重磅炸弹”式药物就是跨国医药企业角逐的竞争优势，上万人的研发中心是那个时代的研发模式的产物，也是雄踞行业领先地位的象征。在知识经济时代，封闭式创新受到内部知识更新、新技术育成、关键技术掌握等条件制约，在新技术不断涌现、创新成果独占鳌头周期缩短的新形势面前，封闭式创新受到严峻的挑战。

过去的文献都是纸本的，查资料靠手工。而现在，随着互联网的发展和信息共享，你能看到的资料别人都能看到，大家都能享受同样资源的情况下，如何去创新、如何去组织创新？这样就提出了“开放式创新”。例如要造大飞机，可以先把发动机买来，同样可以把大飞机造出来。而在封闭式创新情况下，不能造发动机的话，大飞机是没办法造出来的。解决了造大飞机之后，再去研究发动机，也许对发动机的创新研发又有了新的认识。

开放式创新的主体是企业

在开放式创新中，企业是创新目标的提出者、创新资源的整合者、创新融资的担当者、创新实施的组织者、创新价值的鉴定者、创新成果产业化和商业化的实施者、创新成果的受益者。企业作为开放式创新的主体，首先要确定创新的目的，然后去组织资源，很好的整合好资源为己所用，简单来讲，这就是开放式创新的精髓。

过去我国只有几家学术机构开展创新药物研发，如中科院上海药物所、医科院药物所、军事医学科学院毒物药物所等，开药物化学年会都聚集不了多少人。而现在开药物化学年会动辄就上千人，走廊上都站满听众。为什么？因为大家都在创新，具有交流、开放的迫切性。

近年来，研究院所和大学的创新力量和创新能力都得到了大力的加强。而企业参与创新药物的研发，并且发挥越来越重要的作用，这将对我国创新药物研发，对我国医药产业转变发展模式产生更重要的影响。企业参与创新药物研发是可以持续的创新，因为它会变成生产力，生产力转化为利润，利润回过头再投入创新。而单纯的研究院所的创新是由科学家的兴趣、愿望、责任感和使命感驱动的，这种创新产生的成果需要通过转化来实现价值，只有企业参与，创新成果才能实现可持续的价值源泉。

企业参与创新，带动了各社会创新资源的整合，营造创新的氛围。吸引了很多具有海外工业界药物创新经验的科技人员，加快了我国药物创新的步伐，加快了我国新药研发与国际规范接轨。

开放式创新的内涵

是促进内部和外部两个开放

药物创新本身有高回报的吸引，同时有周期长、技术面宽、投入大、风险大的特点。目前中国企业的研发投入能力与跨国医药企业相距甚远，如果以有限的投入，相对封闭地开展创新，很难期望在竞争中取得优势。而国际上的大公司也在调整结构，在自觉和不自觉地向开放式创新调整。

开放式创新的模式包括内部和外部的开放和整合。例如，数年前我访问了波士顿的Broad Institute的实验室，与传统的方式不同，每个进入研究所的研究人员不按专业部门来分配办公室，不同专业的研究人员交叉安排。按照传统的方式，同专业的研究人员具有较多的共同语言，有比较多的交流，但这种封闭的交流只能让大家都停留在自己比较熟悉的知识领域里。而让不同专业的人坐在同一个空间，增加了不同专业、部门间的交流，主动和被动的促进了内部的开放式创新，促进了学科交叉碰撞产生创新的火花。

外部的开放包括学术界和产业界之间的开放，也包括企业间的开放。例如美国国立卫生研究院（NIH）最近积极推进药物再利用等研究，辉瑞、礼来、阿斯利康、安进等一批著名跨国医药企业积极参与合作。企业和企业之间也在自觉和不自觉的在追求开放式的合作，正在改变过去非你即我的开发方式，道理很简单，独家开发，一旦成功将独家拥有100%的份额，但是如果在最后一刻没能把药物推向市场，那么这个100%就是0。通过合作，在分享成果的同时共担了风险，做大了蛋糕，同样的投入获得了更多的机遇。

我国医药企业与跨国医药企业在创新投入的巨大差距短期内难以缩短，创新刚刚起步，更加开放的心态和模式将提升我国药物创新的竞争力。

上海医药开放式创新的实践

上海医药是一个历史悠久的国有资产主导的大型医药上市企业，既背负沉重的历史负担，又肩负发展的重任。我们在创新实践中不断探索，寻找符合我国实际的开放式创新道路。

首先，开放式创新，必须形成自己的创新能力。我们在创新实践中认识到，开放式创新不是放任式创新，因此，我们建立了必要的各个学科交叉的创新技术平台，建立了内部开放、知识共享的机制。一方面通过文献资料调研，向临床医生咨询，同时建立具有药理、药代、药学安全评价研发实践和经验的核心研究团队。

根据国际的经验，创新一定要有自己的研发团队，但是不能完全依赖封闭式的研发团队。如果没有这个团队，将缺乏自主的立项、决策、判断能力，盲目依赖外部资源。例如在新药发现研究过程中，每个化合物都有特点，怎么去挖掘它的长处、怎么去辨别哪些化合物有潜在的价值、哪些要及早放弃，这些工作没有人可能完全帮你做出判断。

其次，要充分吸纳社会创新资源。企业为主体的开放式创新，必须强调“以我为主”，但决不能重蹈封闭式创新的覆辙。上海医药借助中科院上海药物研究所的优势，在摇篮中开始创新，有效利用了软硬件资源，降低了创新启动成本，实现了开放式创新的价值最大化。

刚开始做，爬还不会爬的话怎么跑？我们从药物所的研究成果里挑选发现，雷公藤长期应用于治疗自身免疫性疾病，有历史的沉淀，但是雷公藤植物提取物的安全窗很窄。

药物所的研究人员花了十几年一直做这些化合物的结构改造，终于找到一个化合物，能够适度拉开有效性和安全性的窗口。在企业研发团队组织下完成了临床前研究和一期临床研究，即将进入二期临床试验。

其三，开放式创新要坚持企业目标的导向，不搞拼凑式形式合作。在建立产学研联盟时，有的企业找几个单位联合申请，项目到手，分钱了事。上海医药则以企业发展目标导向，与日本三菱田边开展合作，引进国际新药研发课题，引进国际新药研究的经验和规范，完善了自身研发技术平台，通过合作研究，共享全球知识产权，共享全球研发成果，分享全球研发利益，两个候选化合物已经进入临床前研究。我们进一步与国内研究院所、高校建立目标导向的联合实验室，通过企业研发团队和高校研发团队的共同努力，定期交流，协作攻关，已经获得一个对耐药有效的靶向肿瘤治疗候选化合物进入临床前研究。

第四，开放式创新要具有遴选优秀合作的团队能力。分析国际医药产业发展的趋势，生物技术药物将呈现持续的高速增长，并可能带来高于化学药物的利润增长。但是上海医药过去没有抗体药物研发力量，怎么办？封闭式创新是能力导向的创新，按照封闭式创新的模式，我们只能放弃抗体药物研发。而开放式创新是开展目标导向的创新的有效手段，我们根据上海医药发展生物医药的目标，反复遴选，首先选人、选团队，遴选具有成功经验的团队，遴选具有良好合作精神的人才，遴选具有未来市场潜力的合作项目。目前我们从合作团队遴选了一批Bio-better的抗体项目，第一个项目具有半衰期延长、免疫原性降低的潜在优势，通过两年临床前开发研究，即将申报临床批件。另一个复方抗体项目已经完成严格的立项验证，显示明显的优势，有望在较短的时间内完成临床前研究，成为国内第一个申报的复方抗体临床研究新药。

最后，开放式创新中大企业要发挥资源整合，推进成果转化的作用。复旦张江是个成功的创新型企业，缺乏资金是创新型企业在发展过程中普遍遇到的困难。如果只靠中小企业慢慢融资，慢慢推进，往往失去创新创造价值的最佳机遇。上海医药与复旦张江全面合作，优势互补，加快落实了四个项目开发经费，有效推进成果转化的进程。

上海医药的创新研发刚刚起步，开放式创新依然任重道远。

（本篇讲稿由记者根据沈竞康教授在第15届上海国际生物技术与医药研讨会/BIO-FORUM2013上的演讲整理而成，经过演讲者本人修改和确认。）