仿制药一致性评价、新版GMP认证

制药企业求解两道考题

文   本刊记者  贺文婷  张敏

《医药投资周刊》：国家药监局去年11月下发了《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》，政府力争要开展50个品种的仿制药一次性评价，质量一致性主要指物质基础和临床疗效两方面的一致。其中临床验证（含生物等效和临床试验）是确定一致性评价的"金标准"，但存在操作难度大的问题。据您了解，对于仿制药一致性评价，国际主流的检验法则是怎样的？中国现在的检验标准又是怎样的？

于明德：现在对于什么叫一致性评价、怎么个评法、什么标准、谁来评，都还不清楚，政策也没明确。现在还处于讨论阶段，所以不要把它说得太美好，因为路还很长，需要做的工作还很多。现在应该要求和最新的、最优秀的标准保持一致，而不是简单地和原研药保持一致。原研药还有许多需要改进的地方。或者与已经被改进的、提高了标准的、扩大了应用范围的原研药保持一致。如果还和原研药保持一致，难道我们的阿斯匹林要和一百年前的拜耳保持一致吗？应该和现在各国药典中收载的关于阿斯匹林药品标准中最优秀的那个保持一致。我们希望杂质越少越好，生物利用度越高越好，谁做得最好谁就是效仿的标准。

仿制药一致性评价在中国的情况是，没有规矩不成方圆。得先把规矩立起来。

卓永清：国务院为什么要出台十二五国家药品安全规划呢，就是国家目前是承认市场上的药物是有很大质量差异的，很多的仿制药并不能拥有期待的临床疗效和安全性。为什么会出现这个情况？就是因为建国以来最早的医药工业是从化学工业走出来的，而欧美是从研发这个角度来发展这个产业的，发展过程不一样。

为什么在别的国家这方面的差异不是很大？在美国，如果要申请一个仿制药，它会要求你做生物等效性实验。我国直到2007年以后才有这个要求。现在出台的这个一致性要求跟真正国际上生物等效性的要求还是有一定差距的。我们现在也在跟药监局讲，只做四条体外溶出度曲线，你怎么就能保证它们的疗效一样？这里面还是存在很大问题的，但至少可以起到改善工艺的作用。生物等效性不仅涵盖生产工艺，也包括最后的药品疗效，因为药品吃进去以后我们会观察，比如说有些药你应该早一点出现这个血中浓度，有些药不能够太早出现过高的血中浓度，进入身体各个器官的分布是不是一样，等等，这在国外来讲都是要求要一致的。

干荣富：一致性评价主要是固体制剂，第二个是考虑到我们的药品质量的问题。现在目标是对准基本药物，基本药物里先对准有参比制剂的。国家的药品安全十二五规划里提到，有2600个西药品种要提高质量批准，这个标准就是欧美、日本的标准。一致性评价提高了药品标准之后，RDPAC所说的原研药概念就不存在了，我们的药就可以和国外过了专利期的药品平起平坐了。检验方法就是检测固体制剂的溶出度，溶出度弄好了，就和国外标准差不多了。

《医药投资周刊》：目前在监管模式上政府还是要求厂家自已去做一致性评价，您认为还需要怎样的顶层设计使企业有足够的动力确保优质仿制药拥有稳定的质量？

卓永清：我认为，在政府监管模式上还是需要一些改变。现在还是要求厂家自已做，那谁来保障它这一批做的是符合一致性要求，下一批同样符合呢？这就回到为什么上一轮GMP实施之后，还是会有一个新的GMP出来。新GMP落地之后，如果采购和招标制度还是逼着厂家只能往降低成本、牺牲质量这条路走的话，光是靠一致性的要求还是不能保证产业的转型。对于想要投入、继续提升质量的厂家来讲，当然要有些决心，但投入带来的结果，发改委会把它生产的药品的价格提高吗，或者通过GMP以后会给这类药品一些优惠吗，什么样的优惠呢？我认为在招标上对这些药企的一个区别政策有它的必要。许多省里的招标其实也实事求是地采取质量分层。

再来看看日本的例子，日本称之为药品再评估，把这些上市药品用一个很长时间来确保它达到先进国家要求的标准，它花了十年的时间。单靠药监局的一个文件，会让很多药企很纠结，到底怎么做呢？到底怎么做才能有保障？我们说对通过的有所奖励，那没有过关的有没有惩罚机制呢？这块的政策目前是空白的。

《医药投资周刊》：为了鼓励企业尽快通过GMP认证，国家药监总监之前出台了不少鼓励政策，现在距大限还有不到8个月的时间，无菌药品生产企业通过率仅17%，您认为哪些因素导致企业认证通过率低？

于明德：其实现在不是通过率比较低的问题。通过率低是检了没通过的占比高。现在是大部分都没进行到需要验收那个程度。这有几方面的原因。第一个是很多企业在关注大部分人怎么做，左顾右盼，因为上一轮GMP发布后出现了一个情况，就是前紧后松。先做的企业可能就是不管别人怎么样，我都要做，这是一部分优秀企业的想法，所以现在有100多家完成了。也有一些企业出于投资额比较大、工作比较烦重，或是现在还没有很有把握的重点产品，所以它在投资上犹豫不绝，是多投还是少投，是大改还是小改，“看一看”就是它的选择。很多企业都持这种观望心态。现在新政府的改革把GMP认证下放到省里了，一般来说，下放到省里以后政策把握的松紧度会有很大的区别，可能不少的地方都有保护本地区企业的情况，而对本地企业网开一面的做法会降低GMP要求的水平。这是大家最不愿看到，但现在看来，最有可能发生的情况。

马义岭：我们可以看一下数据，无菌药品的生产企业主要为血液制品、生物制品、注射剂等。国家药监局近日公布的统计数据显示，各省（区、市）无菌药品生产企业通过新版GMP的比例，福建、海南、上海位列前三，通过率分别为27.3%、22.9%、18.3%；内蒙古、广西、青海、宁夏、新疆均无一家企业通过认证。统计数据还显示，截至今年1月，全国3839家非无菌药品生产企业，通过新版GMP认证的（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）仅有369家，通过率为9.6%.其中，海南、江苏、重庆和浙江的通过率较高，四川、湖南、新疆的通过率排名末三位。通过数据不难看出，沿海发达地区的认证通过率高，中西部地区认证通过率低。

导致企业认证通过率低原因是新版GMP对无菌药品的生产环境进行了大幅度的提高，企业若要通过新版GMP，就必须投巨资新建生产厂房或对原有药品生产厂房及空调系统进行改造，资金成为药品生产企业通过新版GMP的最大障碍，对于目前利润日益降低的药品生产企业来说，资金的投入无疑困难重重，这也造成了不少企业持观望态度，希望在GMP认证截止日期前药监局可以降低标准，以减少资金的投入。

《医药投资周刊》：您认为目前国内企业进行新版GMP认证普遍存在的问题有哪些？哪个环节最薄弱？

马义岭：首先是培训缺乏针对性以及培训的有效性缺少评估体系。现在检查员在进行检查时，更多的是进行动态检查，与一线操作员工进行面对面交流式提问，而在我们的企业中往往侧重了关键人员的培养，如：质量管理和生产管理人员等，却忽略了一线员工的培养，造成高层的质量管理理念没有及时传达给基层人员。另外是不重视一线员工的职业技能培训，人员的培训流于形式，这在新版GMP认证过程中是非常普遍的现象。

其次是验证工作不足。从目前的检查缺陷来看，验证工作仍然是企业的一个薄弱环节。企业在面对大量的新建或改建厂房时，确认和验证工作没有同步进行。新版GMP的要求是“确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”。企业没有基于风险评估进行验证的理念，在进行验证时存在盲目性或应对性，为了认证而验证，以致于得到的验证结果不能充分证明有关操作的关键要素能够得到有效的控制。如，对于药品生产的工艺设备及公用系统来说，风险评估的主要方法是系统影响性评估和部件关键性评估，并在此基础上建立验证管理及验证状态的维持。

最后是新版GMP引入的质量风险管理理念。在现阶段，企业基本上都建立了质量风险管理程序和相关的SOP，却没有依据企业实际情况制定或是质量风险管理意识不强，没有将质量风险管理贯穿于整个产品生命周期。建议企业按照产品生产工艺中的各个步骤进行质量风险的分类，采取合适的风险管理工具进行矩阵式风险分析，并对影响产品质量的“人、机、料、法、环、测”六大因素中潜在风险进行识别、评估，对关键因素或高风险因素采取合适的控制措施，从而达到保证产品质量和患者安全的最终目的。

各国仿制药一致性评价发展历程

日本

上世纪80年代：仿制药众多、质量参差不齐、不同厂家生产的同一品种在人体内生物不等效、仿制药与原研药相比疗效差异显著

1998年起：日本国家药政管理部门经过8年的精心准备，推出了《药品品质再评价工程》。

其中，对仿制药溶出度的规定：

1、仿制药申报明确规定在体外至少要进行四种pH条件下的溶出度曲线，只有都跟原研药剂相一致方可申报；

2、日本的药监部门专门制定《医疗用药品品质情报集》（又称橙皮书），将每种药品的有效成分、制剂类型、规格、参比制剂的生产厂家、溶出参数、四条溶出曲线等等收录其中，各生产企业便可严格按照该公布曲线进行质量控制了；

3、后期不定期抽查

意义和影响：

提高了药品内在品质，极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究，避免了“低水平重复”现象的发生，导致了制剂专业人才供不应求，同时也拉动了药用辅料、制药机械设备等行业的发展。

该项工程的实施对中小企业带来了很大的冲击和触动，对整和药品生产企业优胜劣汰起到了积极的“杠杆作用”。

政府允许原创厂家或参比制剂的生产厂家，价格可高出同类厂家一定比例，以鼓励制剂工艺的深入研究和药物研发的原创性。

在鼓励仿制、降低药价的同时、又不降低品质，为广大患者带来了福音。

由于溶出度试验工作量的大幅增加，导致自动溶出仪的市场需求非常旺盛，也间接地促进了药品检测仪器的发展和普及。

大力提倡市场应以技术取胜，为日本制药企业进军国际市场起到了促进、推动作用。美国

美国在1938年实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，而1971年启动生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。

英国

自1949年，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）进行评价审查。

新版GMP

认证节点

2013年12月31日   血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品

2015年12月31日   其他类别

最新进度情况（截止到3月）

1319家无菌药品生产企业，通过新修订GMP认证为229家，核发285张证书，总体通过率为17.4%；

3839家非无菌药品生产企业，通过认证（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为500家，核发580张证书，通过率为13%。