加载中…赋予中药七情和合配伍理论新内涵
(2023-01-13 05:28:40)
中药减毒配伍研究：
摘自2023-1-12中国中医药报
高月 军事科学院军事医学研究院
中药安全性问题一直是制约中药产业发展的关键环节。虽然中药疗效不断受到国际认可，但中药安全性也不容忽视。2021年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》196.2万份，中药占比13.0%。中药的临床不良反应报道多来自于《中国药典》收载的83种“有毒”中药，大部分中药缺乏系统的安全性研究，如毒性作用、靶器官毒性、毒性剂量、与用药时间之间的关系及减毒配伍方法尚未有现代科学研究数据支撑，使得中成药/复方不良反应在药品说明书上绝大多数为“尚未明确”。
“有毒”中药系指《中国药典》收录的83种毒性药材，依据毒性分级共有大毒10种、有毒42种和小毒31种。现代人们理解中药之“毒”，常是传统中药之“毒”与现在医学之“毒”这两个不同来源概念的穿插和混淆，是一种误解。《类经》载：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”毒性作为药物性能之一，是一种偏性，而以偏纠偏是药物治病的基本原理。因此，“有毒”中药的安全性研究是保障临床合理用药的前提，但其面临诸多难点。相较于化学药物，中药来源于植物、动物、矿物，而不同来源中药性质各不相同，加上不同的炮制方法使得毒性效应各异，故常呈现出“毒性物质的不确定性”“毒性发生的隐匿性”“安全剂量的模糊性”“毒-效关系的复杂性”和“个体差异的特殊性”等特征。
传统认为，成分有毒不等于药材有毒，因成分协同可以减毒；药材有毒不等于饮片有毒，因炮制工艺可以减毒；饮片有毒不等于复方有毒，因中药配伍可以减毒；复方有毒不等于临床有毒，因辨证可以减毒。而层层减毒过程的存在，导致中药安全性研究缺少系统性和连续性，形成毒性孤岛形态。尤其药物之间及在机体内相互作用的非线性关系，在微观毒性层面呈现出的多成分、多途径、多靶点的复合作用过程，使得中药毒性不仅与药物性质、用药剂量、机体状态相关，还更与临床药物配伍密切关联。中药减毒配伍是临床“有毒”中药安全使用的主要策略，也是方剂临床实践与辨证施治的内涵体现，包含着物质基础、毒性效应的变化，体内命运的改变，“毒-效”关系的转换，药物“量-毒-时-效”综合作用等。
研究临床常用“有毒”中药减毒增效配伍特征，将是解析中药毒性作用规律的关键。因此，建立符合中药特点的安全性评价体系，系统认知临床常用“有毒”中药的毒性特征规律，提出安全用药策略，是我国临床安全用药和药品科学监管的重大需求，对丰富和发展中医药理论、促进中药毒理学科创新发展具有重要意义。
中药减毒配伍的“两类三种机制”
中药减毒配伍理论最早源于《神农本草经》，自古即有“当用相须、相使者良，勿用相恶、相反者，若有毒宜制，可用相畏、相杀者，不尔，勿合用也”的论述；在此基础上，进一步形成了“七情和合”“性味配伍”等理论，并结合“以偏纠偏”“六淫胜复”等加以阐释，被后代医家作为中药减毒配伍增效的主要理论依据。
近代以来，传统“有毒”中药减毒配伍理论研究主要包括对传统中药配伍理论科学内涵的阐释和发展。
笔者团队提出: “减毒配伍”主要存在于方剂配伍原则“七情和合”中的“相须”“相使”“相畏”/“相杀”配伍关系中，涉及“两类三种机制”。第一类减毒配伍通过“相须”或“相使”的配伍关系产生增效作用，从而降低配伍中“有毒”中药的剂量，降低“有毒”中药的毒副作用，实现“增效（降剂量） 减毒”作用。第二类减毒配伍通过“相畏”或“相杀”的配伍关系产生“相制减毒”作用，在此有“药代”和“效应”2种机制。“药代机制”通过药物相互作用来降低“有毒”中药毒性物质的体内浓度，从而产生减毒作用； “效应机制”通过配伍中药对抗“有毒”中药的毒性来产生减毒作用。此外，团队最早在国内建立了基于药物代谢酶的中药配伍研究，从核受体和药物代谢酶角度诠释“甘草调和诸药”的配伍理论；同时对“十八反”所涉及的“诸参辛芍叛藜芦”等进行基础与理论的结合研究，在一定程度上推动了中药配伍理论的创新发展。
遵循整体观和微观结合研究思路
中药减毒配伍的科学内涵主要在于明确中药减毒配伍增效的物质基础和生物学效应。研究集中于“十八反”配伍禁忌、“毒-效”整合配伍、“药性-组分”配伍及“病证毒理”评价等，侧重从物质基础、体内代谢与毒/效机制角度阐释其科学内涵。
本团队以核受体-药物代谢酶（PXR-CYP3A）为切入点，将参附方的“毒-效”关系分别与药物煎煮方式、药物给药剂量和给药时间进行“量-毒-时-效”整合分析，通过探讨该方物质基础、体内过程、生物效应和毒性机制的变化，阐明了参附方配伍禁忌的科学内涵。通过上述研究思路可知，“有毒”中药减毒配伍既与药物本身“药性”“功效”“毒性”相关，呈现出“性-效-毒”的关联规律，又与使用过程的“剂量”和“时间”高度契合，展现“量-时-毒-效”的变化特征，还与机体的“病证状态”关联，形成“证-效-毒”的转化关系。因此，系统解析“有毒”中药配伍规律，应充分融合“有毒”中药配伍的“以药辨毒”“因证避毒”和“辨靶避毒”的解析策略，从整体观与微观相结合的方式，解析其减毒配伍的科学内涵。
中药减毒配伍方法学研究
常规毒理学评价与突出中药特点的安全性评价是当今中药毒理学研究的主体技术，也是毒性中药减毒增效配伍研究的主要手段。然而，常规毒理学评价存在动物人体评价模型的差异性，分子、细胞、器官、整体评价指标不一致性，特别是品种基源复杂，煎煮方式不一和微量毒性难发现等制约了“有毒”中药的毒性物质发现和甄别。因此，亟须建立毒性作用确证平台和物质筛选方法，解决中药毒性确证研究中存在的瓶颈问题。
笔者团队强调在常规毒理学评价的基础上，综合采用系统毒理学方法进行早期毒理学预测研究。一方面综合采用人源细胞系、类器官、模式生物以及多组学策略构建“分子-细胞-动物-人”四位一体的毒性暴露评价体系；另一方面针对早期毒性评价，开展了“基于警示结构的中药毒性筛选”等相关研究。通过中药成分数据库获取重要的化学成分信息，结合数据库中收录的警示结构，完成“有毒”中药成分的预测，联合警示结构对应的毒性终点信息，实现“中药-组分-警示结构-毒性终点”的毒性预测。此外，通过采集不同剂量药物处理前后的类器官细胞明场和荧光显微高分辨率图像，构建透明化处理的细胞-中药成分生物反应图像数据集，基于卷积神经网络构建图像分割模型，识别不同剂量药物处理前后细胞级别的关键特征。建立基于单个细胞的图像分类模型，从细胞层面捕获中药成分的生物反应并进行毒性评估，实现基于AI细胞画像的中药毒性成分的高效精准筛选，在国内率先创建了系统配套的中药安全性研究关键技术平台。
最终团队提出中药的减毒配伍在于复方中的化学成分通过与机体内环境相互作用，启动分子、细胞、组织、器官各效应通路自组织、自适应，协调物质基础的“毒-效”转换过程，平衡“量-时-毒-效”关系于一体，发挥减毒增（存）效的综合作用。研究应以中医临床常用煎煮方式为前提，遵循“始于临床，证于基础，终于临床”模式，选取临床常用“有毒”中药及其所在临床常用方剂为重点研究对象，针对其多成分、多途径、多靶点致多脏器毒性的复杂生物效应，通过构建“分子-细胞-器官-整体”多水平毒性确证、“多药多物质”相互作用和联合暴露、多层面（AOP）循证、多“量-时”毒效转换、基础与临床生物标志物的一致性求证的技术平台，系统研究“有毒”中药及其所在临床常用方剂减毒增（存）效配伍的作用特征、单药和多药体内命运、起始分子事件-关键事件-终点效应间的毒性发生分子机制、“量-时-毒-效”转化规律及病证结合的“有毒”中药临床特征。赋予中医七情和合配伍理论新内涵，最终提出安全用药策略
摘自2023-1-12中国中医药报
高月 军事科学院军事医学研究院
中药安全性问题一直是制约中药产业发展的关键环节。虽然中药疗效不断受到国际认可，但中药安全性也不容忽视。2021年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》196.2万份，中药占比13.0%。中药的临床不良反应报道多来自于《中国药典》收载的83种“有毒”中药，大部分中药缺乏系统的安全性研究，如毒性作用、靶器官毒性、毒性剂量、与用药时间之间的关系及减毒配伍方法尚未有现代科学研究数据支撑，使得中成药/复方不良反应在药品说明书上绝大多数为“尚未明确”。
“有毒”中药系指《中国药典》收录的83种毒性药材，依据毒性分级共有大毒10种、有毒42种和小毒31种。现代人们理解中药之“毒”，常是传统中药之“毒”与现在医学之“毒”这两个不同来源概念的穿插和混淆，是一种误解。《类经》载：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”毒性作为药物性能之一，是一种偏性，而以偏纠偏是药物治病的基本原理。因此，“有毒”中药的安全性研究是保障临床合理用药的前提，但其面临诸多难点。相较于化学药物，中药来源于植物、动物、矿物，而不同来源中药性质各不相同，加上不同的炮制方法使得毒性效应各异，故常呈现出“毒性物质的不确定性”“毒性发生的隐匿性”“安全剂量的模糊性”“毒-效关系的复杂性”和“个体差异的特殊性”等特征。
传统认为，成分有毒不等于药材有毒，因成分协同可以减毒；药材有毒不等于饮片有毒，因炮制工艺可以减毒；饮片有毒不等于复方有毒，因中药配伍可以减毒；复方有毒不等于临床有毒，因辨证可以减毒。而层层减毒过程的存在，导致中药安全性研究缺少系统性和连续性，形成毒性孤岛形态。尤其药物之间及在机体内相互作用的非线性关系，在微观毒性层面呈现出的多成分、多途径、多靶点的复合作用过程，使得中药毒性不仅与药物性质、用药剂量、机体状态相关，还更与临床药物配伍密切关联。中药减毒配伍是临床“有毒”中药安全使用的主要策略，也是方剂临床实践与辨证施治的内涵体现，包含着物质基础、毒性效应的变化，体内命运的改变，“毒-效”关系的转换，药物“量-毒-时-效”综合作用等。
研究临床常用“有毒”中药减毒增效配伍特征，将是解析中药毒性作用规律的关键。因此，建立符合中药特点的安全性评价体系，系统认知临床常用“有毒”中药的毒性特征规律，提出安全用药策略，是我国临床安全用药和药品科学监管的重大需求，对丰富和发展中医药理论、促进中药毒理学科创新发展具有重要意义。
中药减毒配伍的“两类三种机制”
中药减毒配伍理论最早源于《神农本草经》，自古即有“当用相须、相使者良，勿用相恶、相反者，若有毒宜制，可用相畏、相杀者，不尔，勿合用也”的论述；在此基础上，进一步形成了“七情和合”“性味配伍”等理论，并结合“以偏纠偏”“六淫胜复”等加以阐释，被后代医家作为中药减毒配伍增效的主要理论依据。
近代以来，传统“有毒”中药减毒配伍理论研究主要包括对传统中药配伍理论科学内涵的阐释和发展。
笔者团队提出: “减毒配伍”主要存在于方剂配伍原则“七情和合”中的“相须”“相使”“相畏”/“相杀”配伍关系中，涉及“两类三种机制”。第一类减毒配伍通过“相须”或“相使”的配伍关系产生增效作用，从而降低配伍中“有毒”中药的剂量，降低“有毒”中药的毒副作用，实现“增效（降剂量） 减毒”作用。第二类减毒配伍通过“相畏”或“相杀”的配伍关系产生“相制减毒”作用，在此有“药代”和“效应”2种机制。“药代机制”通过药物相互作用来降低“有毒”中药毒性物质的体内浓度，从而产生减毒作用； “效应机制”通过配伍中药对抗“有毒”中药的毒性来产生减毒作用。此外，团队最早在国内建立了基于药物代谢酶的中药配伍研究，从核受体和药物代谢酶角度诠释“甘草调和诸药”的配伍理论；同时对“十八反”所涉及的“诸参辛芍叛藜芦”等进行基础与理论的结合研究，在一定程度上推动了中药配伍理论的创新发展。
遵循整体观和微观结合研究思路
中药减毒配伍的科学内涵主要在于明确中药减毒配伍增效的物质基础和生物学效应。研究集中于“十八反”配伍禁忌、“毒-效”整合配伍、“药性-组分”配伍及“病证毒理”评价等，侧重从物质基础、体内代谢与毒/效机制角度阐释其科学内涵。
本团队以核受体-药物代谢酶（PXR-CYP3A）为切入点，将参附方的“毒-效”关系分别与药物煎煮方式、药物给药剂量和给药时间进行“量-毒-时-效”整合分析，通过探讨该方物质基础、体内过程、生物效应和毒性机制的变化，阐明了参附方配伍禁忌的科学内涵。通过上述研究思路可知，“有毒”中药减毒配伍既与药物本身“药性”“功效”“毒性”相关，呈现出“性-效-毒”的关联规律，又与使用过程的“剂量”和“时间”高度契合，展现“量-时-毒-效”的变化特征，还与机体的“病证状态”关联，形成“证-效-毒”的转化关系。因此，系统解析“有毒”中药配伍规律，应充分融合“有毒”中药配伍的“以药辨毒”“因证避毒”和“辨靶避毒”的解析策略，从整体观与微观相结合的方式，解析其减毒配伍的科学内涵。
中药减毒配伍方法学研究
常规毒理学评价与突出中药特点的安全性评价是当今中药毒理学研究的主体技术，也是毒性中药减毒增效配伍研究的主要手段。然而，常规毒理学评价存在动物人体评价模型的差异性，分子、细胞、器官、整体评价指标不一致性，特别是品种基源复杂，煎煮方式不一和微量毒性难发现等制约了“有毒”中药的毒性物质发现和甄别。因此，亟须建立毒性作用确证平台和物质筛选方法，解决中药毒性确证研究中存在的瓶颈问题。
笔者团队强调在常规毒理学评价的基础上，综合采用系统毒理学方法进行早期毒理学预测研究。一方面综合采用人源细胞系、类器官、模式生物以及多组学策略构建“分子-细胞-动物-人”四位一体的毒性暴露评价体系；另一方面针对早期毒性评价，开展了“基于警示结构的中药毒性筛选”等相关研究。通过中药成分数据库获取重要的化学成分信息，结合数据库中收录的警示结构，完成“有毒”中药成分的预测，联合警示结构对应的毒性终点信息，实现“中药-组分-警示结构-毒性终点”的毒性预测。此外，通过采集不同剂量药物处理前后的类器官细胞明场和荧光显微高分辨率图像，构建透明化处理的细胞-中药成分生物反应图像数据集，基于卷积神经网络构建图像分割模型，识别不同剂量药物处理前后细胞级别的关键特征。建立基于单个细胞的图像分类模型，从细胞层面捕获中药成分的生物反应并进行毒性评估，实现基于AI细胞画像的中药毒性成分的高效精准筛选，在国内率先创建了系统配套的中药安全性研究关键技术平台。
最终团队提出中药的减毒配伍在于复方中的化学成分通过与机体内环境相互作用，启动分子、细胞、组织、器官各效应通路自组织、自适应，协调物质基础的“毒-效”转换过程，平衡“量-时-毒-效”关系于一体，发挥减毒增（存）效的综合作用。研究应以中医临床常用煎煮方式为前提，遵循“始于临床，证于基础，终于临床”模式，选取临床常用“有毒”中药及其所在临床常用方剂为重点研究对象，针对其多成分、多途径、多靶点致多脏器毒性的复杂生物效应，通过构建“分子-细胞-器官-整体”多水平毒性确证、“多药多物质”相互作用和联合暴露、多层面（AOP）循证、多“量-时”毒效转换、基础与临床生物标志物的一致性求证的技术平台，系统研究“有毒”中药及其所在临床常用方剂减毒增（存）效配伍的作用特征、单药和多药体内命运、起始分子事件-关键事件-终点效应间的毒性发生分子机制、“量-时-毒-效”转化规律及病证结合的“有毒”中药临床特征。赋予中医七情和合配伍理论新内涵，最终提出安全用药策略
《海上方》录捷作者：
【翻胃】病来翻胃几多时，干柿三枚捣如泥，好酒调开趁热服，此方效验少人知。
【杀蛔】虚胃自然成节病，多生寸白与蛔虫，蜂窝收采烧存性，酒调一服有神功。
【尿血】小肠尿血不曾疏，采取新鲜刘寄奴，为末茶调空腹服，便中赤色自然无。
【尿频】小便不禁有何难，寻取天台乌药研，饭后服时宜米饮，日须两次每三钱。
【尿滞】小便不快有何难，不用庸医说再三，扁蓄水煎连口咽，方知此法不虚传。
【月信不调】阿胶灰炒成珠颗，趁热将来即便研，月信不通宜此物，酒调一服应时痊。
【妇人五心热】五心发热欲如何，赤芍药同水薄荷，等分研细白汤下，自尔清凉转见多。
【小儿惊风】急惊风与慢惊风，夺命方知有大功，水磨但得青礞石，调下痰涎主便通。
【小儿夜啼】小儿夜哭不能眠，收拾灯花四五圆，捻烂灯心汤化下，一宵肃静到天明。
【小儿泻痢】泻痢脱肛不用焦，槐花为末米汤调，食前一盏频频进，效验如同鼓应桴。
【小儿吐泻】小儿吐泻怎能安，滑石硫磺一处研，每服一钱饮调下，方知妙药属神仙。
【咳嗽不止】咳嗽多时如不止，谁知只用好浮萍，干时烂捣浓煎服，一夜安眠直到明。
【远年咳嗽】远年咳嗽最难痊，休要求人枉费钱，但用款冬花作末，烧香一吸便安然。
【伤寒咳嗽】伤寒咳嗽夜无眠，细碾明矾末一钱，半夏橘皮姜共煮，煎汤调下化粘涎。
【治急伤寒】急伤寒气听人言，此法谁知有圣传，半夏酒姜煎一处，时间服了即安然。
【治伤寒】伤寒忽觉苦难医，半两茱萸不用余，将水煎来空腹服，管叫所患当时除。
【治痼冷】人身痼冷夜无眠，生用川乌细细研，好醋拌调摊绢上，贴于冷处暖如棉。
【治水泻】会闻水泻有何方，焦炒车前子最良，细末一钱调米饮，只消七剂即安康。
【治痢】七个乌梅七个枣，七个粟壳七寸草，更加灯心共酒煎，赤白痢疾顿时好。
【转筋吐泻】转筋吐泻实难当，艾叶木瓜煎冷汤，急取食盐安口内，方才咽下即平康。
【接骨】接骨谁知甚药佳，急须觅取大蛤蟆，生捣如泥涂患处，杉皮夹定甚堪夸。
【手足厥冷】四肢厥冷腹中难，热水蘸来拍膝弯，紫黑点儿针刺破，去些恶血便安痊。
【自汗】自汗不止防风末，浮麦煎汤服二钱，不效还将牡蛎散，蛎术防风各三钱。
【脱肛】脱肛不止难久安，真个仙方遇有缘，寻取蜘蛛烧得烂，抹于肛上应时痊。
【治干湿癣】头面若生干湿癣，半生半曝予明矾，酒调涂上登时愈，管取皮肤目下痊。
【治口臭】如人口气臭难当，但取明矾共麝香，两拌相交搽齿上，言谈呵笑不闻扬。
【治赤鼻】肺风赤鼻最难医，幸有良方好受持，但用硫矾为细末，和调茄汁最相宜。
【迎风流泪】迎风流泪听根源，腊月寻桑不等闲，若得梢头不落叶，煎汤频洗自然安。
【鼻衄】鼻中衄血涌如泉，乱发烧灰有甚难，竹管吹将鼻内去，时间恰似遇神仙。
【心腹痛】草果元胡索最先，灵脂没药乳香连，酒调一盏宜温服，腹痛心疼似手拈。
【疔疮】疔疮神效唏签草，五月五日午时讨，细末酒调半两余，服迄汗出果然好。
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