导读：世界卫生组织近日发布报告说，抗生素耐药正严重威胁全球公共健康。这份全球首份耐药性监控报告指出，基于对抗肺炎、腹泻、淋病、血液及尿路感染等常见或严重疾病抗生素耐药性的分析，诸多传染病原正在产生耐药性，这将直接导致病人患病时间更长，并增加其死亡风险。为应对耐药性问题，世卫组织建议，医生应控制使用抗生素；个人也应遵医嘱按疗程使用抗生素，还应改善个人卫生习惯预防感染，并接种疫苗增强抗病能力；而决策者和业界则应增强对耐药性问题的监控，同时积极研发新的治疗方法，并加强相关信息的共享与合作。我国是世界上抗菌药物滥用最为严重的国家之一，耐药细菌引起的院内感染病例数已占住院感染患者总数的30%左右。细菌耐药性不是一个未来的问题，而在很大程度上是一个迫在眉睫的问题，抗生素耐药性威胁全球健康，今天怎样强调都不为过。因此，研究细菌的耐药性问题与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。为了阅读方便，现将分两次发表的文章合并在一起发表。

   早在1941年即有磺胺类药物使用后出现细菌耐药性的报道，以后陆续出现耐青霉素葡萄球菌等的报道。1989年又首次报道肠球菌对万古霉素耐药，但抗菌药物耐药性问题依然未引起人们的充分重视。细菌耐药性的产生导致了感染治疗的失败，不得不使用一些昂贵的或毒副作用较大的抗菌药物，不仅延长了患者的住院时间，而且大大增加了患病率、死亡率和医疗费用。我国是世界上抗菌药物滥用最为严重的国家之一，耐药细菌引起的院内感染病例数已占住院感染患者总数的30%左右。细菌耐药性为人类疾病造成治疗困难，因此，研究细菌的耐药性问题与新的抗菌手段，已成为人类保护自已生存的一个长期乃至永恒的话题。

1. 细菌耐药性问题

●细菌耐药性变迁的趋势

近年来临床上发现耐药细菌的变迁有以下主要表现：①耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；②凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多； ③耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围内，包括许多国家和地区传播；④出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；⑤耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；⑥产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异；⑦曾经一度销声匿迹的结核分枝杆菌，近年来在获得耐药能力后又开始卷土重来。

耐药菌感染对儿童和老人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足婴儿、烧伤病人、接受化疗病人、器官移植病人的生命危害更大。

造成细菌耐药性的原因是复杂的。其外在原因主要应归结于抗生素的不当使用和滥用，以及一些病人没有坚持治疗完整疗程，导致细菌没有全部被杀死，从而产生耐药。即在用药剂量和疗程上未遵循“最小有效剂量，最短必需疗程”的原则。其内在原因主要是由于不同细菌间通过质粒转移耐药基因以及一些抗生素本身就能诱导这些耐药基因的转移等。耐药性对人类健康造成严重危害，因而对耐药性机制的研究引人瞩目，对耐药性机理的研究为开发新药有重要意义。

●细菌的耐药机制

抗生素是通过抑制细菌细胞壁、DNA或叶酸合成等干扰特定微生物的增殖而细菌通过以下机制保护自己：

① 产生降解抗生素（如β-内酰胺类）的酶或钝化酶，改变抗生素的结构（如氨基糖甙类）

② 改变抗生素作用靶位的构型，使之不能识别

③ 获得分子泵，将抗生素泵出

④ 降低细胞壁通透性，使抗生素不能进入细菌

⑤及下列方式获得耐药基因：从祖先细胞获得，自发获得或使原来存在的耐药基因表达加强，从其他细菌经结合转移获得耐药基因，经病毒由其他细菌的质粒或染色体获得，从环境中经质粒或染色体介导获得耐药基因，含有耐药基因的DNA小分子——质粒在同类细菌或异类细菌中很易转移，而染色体DNA较难转移。

2.战胜耐药菌的途径

2.1.β-内酰胺酶抑制剂：是指能抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺免遭或减少水解的物质，与β内酰胺抗生素合并使用，可抑制耐药菌，扩展抗菌谱与增强抗菌活性。常用的有棒酸（克拉维酸），舒巴坦（青霉烷砜）。β-内酰胺酶抑制剂本身少有抗菌活性，但与其他药结合成复方制剂则增效很多。与β-内酰胺酶抗生素复方制剂（多选用半衰期接近的广谱β-内酰胺酶类药联合）临床使用的有：①舒巴坦+氨苄青霉素=舒氨新（优立新）；+头孢哌酮=舒普深。 ②克拉维甲酸+阿莫西林=安灭菌（安美汀，安奇）；+羧噻吩青霉素=特美汀。可有效的保护β-内酰胺类抗生素的抗菌活性，增效达几倍至几十倍。③最近推出的他唑巴坦为强于舒巴坦的新品种。他唑巴坦与哌拉西林按1：8相结合成他唑西林，其抗菌活性优于泰能。

2.2.应用第4代头孢霉素

第4代头孢霉素是由第3代发展而来，由于结构的改变，与第3代有明显区别，代表药物马斯平。特点是①穿透力强，它具有两性离子，比第3代头孢能更快地穿透G^-菌外膜的微孔道（快几倍-几十倍），使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度；②抗菌活性强，对细菌的PBP₃亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因G^-杆菌细胞壁中PBP₂较其它PBP₃少，PBP₂靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强；③不易诱导耐药，细菌只需1次突变，便可产生对第3代头孢菌素的耐药性，而对第4代则需要经过多次突变。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对G⁺菌的抗菌作用，故它具有抗G⁺和G^-菌的活性，包括对第3代头孢霉素耐药的菌株。

2. 3. 循环使用抗生素以保持其高抗菌活性

循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时，β-内酰胺类抗生素应循环使用，即先用第3代或第4代头孢霉素，然后停下来换用酶抑制剂复合药，再停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第3代或第4代头孢菌素，如此依次循环。在美国一所教学医院由于制定一套控制抗生素使用的对策，近10年来，第3代头孢霉素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。

2. 4.其他药物化学改造和开发新药

大环内酯、喹诺酮类等的改造 《略》

3. 抗生素的合理应用

目前临床上广泛使用抗生素，为治疗感染性疾病开创了新纪元。但常有滥用现象，而造成不良后果。使用抗生素应注意其适应症及合理应用。

 3.1。抗生素适应症：

（1）严格掌握适应症，根据致病菌不同选择适当抗生素，用量应足够，疗程应恰当，保持有效浓度，以控制细菌不产生耐药性或引起复发。

（2）联合用药必须有正确的依据，一般宜限于两种抗菌药物的联合，最多不超过三种药物的联合。需要两种或多药联合者，应具有下列指征：

 ①病因未明或某种抗菌药不能有效控制的严重感染； ②单种抗菌药不能有效控制的混合感染；③感染部位为一般抗菌药不易渗入者；④需较长期用药，细菌容易出现抗药性的感染者。

（3）抗生素一般不作预防性用药。

（4）抗生素对一般病毒感染无效，不要随便使用。

3.2.抗生素合理应用：

抗生素的合理应用指针对致病源选用合适抗生素、正确的剂量、恰当的疗程达到消灭病原菌和控制感染的目的，同时支持治疗增强机体免疫功能防止不良反应和减少耐药菌的产生。

选择最佳类别品种

根据临床诊断或感染部位行经验性治疗。

社区获得性感染的特殊临床综合症的常见致病原经验性用抗生素（呼吸道感染致病菌常为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他摩拉氏菌）

耐药菌种的流行情况及其变迁

根据抗生素的抗菌谱、抗菌活性等体内外药代动力学特点及临床实验中抗生素的药效学特点、不良反应、药源价格选用合适类别抗生素。

病因特异性治疗——应用抗生素前采用相应标本做细菌培养，根据细菌学诊断及药敏结果，选用敏感抗生素（经验治疗转为病因治疗）。

选择最佳给药方案

采用合适的给药剂量、合适的给药途径、给药间隔和恰当的疗程达到最大的杀菌效应并尽量减少抗生素的毒副作用。

抗菌药物根据药动力学不同可分为时间依赖性和浓度依赖性两大类。

β-内酰胺类抗生素是时间依赖性代表药物。

时间依赖性，即当抗生素的血药浓度或组织浓度在致病菌的MIC以上时才有抗菌效应，低于MIC时则细菌可再生长。当血药浓度一旦超过致病菌MIC4-5倍时，其杀菌效应达饱和，继续增加血药浓度其杀菌效应也不再有多大的增加，这种情况下血峰浓度或AUC与杀菌作用关系不大，血药浓度超过细菌MIC或MBC的接触时间是临床疗效的预测因素。即50%以上的给药间歇时间的血药浓度能维持在细菌的MIC以上，总之，其杀菌效果主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC时间，其投药原则是将间隔时间缩短，而不必将每次剂量增大。

延长β-内酰胺类抗生素血药浓度在细菌MIC以上时间的方法有4种：

①采用延长β-内酰胺类抗生素排出的药物

②低剂量多次给药

③持续静脉给药，最好24小时持续给药

④长半衰期的另一种治疗相等的β-内酰胺类抗生素

氨基甙类与喹诺酮类属浓度依赖性代表药物

浓度依赖性药物，杀菌效果取决于最高血药浓度，其投药原则是延长时间间隔，增加每次剂量。

氨基甙类且有抗生素后效应（PAE），PAE是指抗菌药物已经全部清除后细菌恢复对数生长的延迟时间。体外实验证明当Cpmax/MIC=8-10倍时达最大杀菌效应，为提高疗效一日量可一次静脉点滴，与传统总剂量分2-3次静滴相比，不仅疗效相同且耳肾毒性因肾皮质和内耳淋巴液中药物积聚量较小而有所减轻。

除败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎、结核病等外，一般急性感染在体温正常、体征消退后3-4天即可停用抗生素。

序贯疗法（转换疗法）——肠道外给药转换为口服药物

选择最佳联合应用方案

①病因不明的严重感染

②单一抗生素不能控制的严重感染

③单一抗生素不能控制的混合感染

④长期用药细菌有产生耐药可能者

最后应强调综合治疗的重要性和机体的病理生理功能。

总之，抗菌药物很多，但不能乱用、滥用，要合理有科学依据，正确选择抗生素，根据常见菌感染特点而选之，根据细菌学检查而用之。要提高对细菌耐药性的认识。有些细菌产生耐药菌几乎有“先见之明”，临床有超广谱抗生素，细菌则产生超广谱酶破坏之，使药物失效。抗菌药有局限性，不是万能的。“道高一尺，魔高一丈”是必然的结果。一种细菌可对10种以上的抗生素耐药，因为抗菌是人工的，耐药是自然的，正是人工因素干扰了微生态，才产生超耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。细菌可在几小时或十几小时就产生耐药，但抗生素需几年或十几年才能制出。专家们期望能早日进入非抗生素疗法的“后抗生素时代”，希望不是杀菌而是促菌，扶正祛邪。但在可预见的数十年内，抗生素仍将是治疗感染的首要武器，其结果必然是抗生素越来越新，越来越强，细菌耐药也越来越复杂，越来越严重。

                                  (尹振尧/文）