某疾病控制机构-小儿内科-主治医师 陶黎纳

一、事件回顾

　　上周刚有大陆明年上宫颈癌疫苗的好消息，本周就爆出了日本宫颈癌疫苗不良事件受害者起诉日本政府和疫苗供应商的新闻。日本于2009年批准宫颈癌疫苗上市，截止2016年4月累计接种893万剂，累计报告严重不良事件629例，严重不良事件报告率为7/10万。一则日语新闻视频里介绍：不少女性接种后出现了影响肢体运动的神经系统损害，相同损害在老鼠身上得到了再现，一位研究该事件的科学家认为可能与亚洲人的遗传背景有关。在该视频中，研究方法和推理看上去并无破绽，虽然尚未确定因果关系，但宫颈癌疫苗的安全性确实需要打个问号，日本目前停止了接种推荐（不是叫停接种）。

　　二、宫颈癌疫苗的安全性，真的有问题么？

　　重要提醒：不良事件≠不良反应。 不良事件，指接种疫苗后发生的健康损害或负面影响。只强调时间先后，不存在因果关系判断。不良反应，是在不良事件的基础上，经过专家诊断或鉴定，确认由疫苗导致的健康损害，包含了因果关系判断。目前，日本发生的事情，只是不良事件。

　　1、特殊成分导致严重不良反应？

　　全球范围内，宫颈癌疫苗已上市10年，对其效果和安全性的监测从未放松过。

　　2015年底，世卫组织公布的最新研究进展：史克2价疫苗预防癌前期病变的保护率优于默克4价疫苗；针对HPV16型和18型病毒，2价疫苗抗体水平也优于4价疫苗（备注：不代表两种疫苗预防宫颈癌的效果一定有差异）。

　　这个结果让不少人觉得意外。如果仔细研究这两个疫苗的成分，发现史克的疫苗使用了一种叫ASO4的新型佐剂（佐剂一般用于增强免疫效果），而默克的疫苗使用的是传统佐剂。很可能是这种新型佐剂，使病毒覆盖面处于劣势的史克疫苗在免疫效果上略优于默克疫苗。

　　日本2009年上市史克2价疫苗，2011年上市默克4价疫苗。如果不良事件只发生于2价疫苗，没有发生于4价疫苗，那就要考虑两种疫苗中差异的成分是否导致这种不良事件。这种情况，很自然地应该想到：有没有可能是新型佐剂导致了这些不良事件？如果是，那真是成也萧何败也萧何。

　　对新型佐剂安全性的担心，随着更多信息的披露而烟消云散。最近披露的日本宫颈癌疫苗不良事件调查报告显示：史克2价疫苗和默克4价疫苗，在日本的使用剂次数分别是700万剂和193万剂；两者均有不良事件报告，严重不良事件报告率分别是7/10万和9/10万；两种疫苗的严重不良事件报告率有统计学差别，默克4价疫苗的报告率还略高。

　　这个调查报告有力地否定了佐剂的嫌疑：不含新型佐剂的默克4价疫苗也报告了严重不良事件，且严重不良事件报告率不低于使用新型佐剂的史克2价疫苗。

　　不是佐剂，那么会是什么成分导致了不良事件呢？由于两种疫苗都报告了相同症状和相同数量级的严重不良事件，有理由怀疑两种疫苗中是否有某种相同的成分导致了这种不良事件？沿着这个思路，逐个比较两种疫苗的工艺、成分和含量。结果显示两种疫苗成分差异很大，真正相同的成分只有3种，即：16型病毒抗原、18型病毒抗原和氯化钠（见下图）。

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　　氯化钠，就是食盐，要说人类每天吃的食盐导致了这种严重不良事件，没人会相信，剩下的就只有2种病毒抗原了。从含量上看，默克疫苗的16型病毒抗原是40ug，比史克疫苗多了20ug；两者的18型病毒抗原都是20ug。可以看到，史克疫苗的病毒抗原含量不高于默克疫苗，但抗体效果却优于后者，新型佐剂应该功不可没。

　　侦探小说里有句名言：当排除一切不可能，剩下的再不可能也是真相。难道真的要怀疑病毒抗原？宫颈癌疫苗的关键成分就是病毒抗原，这才是刺激我们机体产生对病毒免疫力的主角，其他都是配角。如果说疫苗里的主角导致了这种不良事件，那就意味着现有宫颈癌疫苗必须退市，需要更换抗原（也就是重新设计一种不同的病毒抗原）。问题在于：现用的抗原拷贝自真实病毒，拷贝几乎不走样，这样才能产生良好的免疫效果。如果更换抗原，与真实病毒明显不同，这样的宫颈癌疫苗还会有效果么？这几乎是不可能的。

　　现用的宫颈癌疫苗，已经使用10年，全球累计接种剂次数超过2亿。如果日本发生的不良事件确实是疫苗不良反应，而其他地区并未发现类似情况，那就意味着疫苗安全性因人种而异。以往任何其他疫苗都未证实过疫苗的效果和安全性存在人种差异，难道宫颈癌疫苗会是第一个？如果确实排除了各种可能性，只剩下宫颈癌疫苗安全性存在人种差异这个结果，那么我们才接受这个结果。然后目前来说，还存在其他可能性。

　　2、 其他可能性

　　日本在疫苗安全性问题上，出过不少幺蛾子，其接种策略在发达国家中也可能是最保守的。

　　1974年，在几乎相同的时间，日本和英国媒体报告了多例接种白百破全细胞疫苗后神经系统损害事件的新闻，导致日本儿童的白百破疫苗接种率从80%降到1976年的10%。

　　1979年，日本的百日咳疫情爆发，发病1.3万人，死亡41人。此事促使日本研发出无细胞疫苗，以替代涉事的全细胞疫苗。人们也普遍认为无细胞疫苗的安全性确实高于全细胞疫苗，现在世界上绝大多数国家都在使用无细胞疫苗。

　　但是，世界卫生组织（世卫组织）在2010年的百日咳疫苗立场文件中表示：英国对当时的数据进行了重新分析，未证实接种全细胞疫苗导致这种神经系统损害。世卫组织的结论是：并无证据表明百日咳全细胞疫苗可诱发大脑损害或严重的神经障碍。世卫组织的这个结论，等于宣布日本当年那些损害案例，其实只是巧合。而且，现有证据发现，只使用无细胞疫苗的国家，出现了百日咳疫情重新回升的情况。世卫组织于2014年又给出百日咳疫苗选用指导意见，确认了全细胞疫苗的安全性，并强调全细胞疫苗效果优于无细胞疫苗。至此，可以说日本在百日咳疫苗上搞出一个大乌龙，影响到全球百日咳疫苗的选择和疫情控制（说句公道话，日本也不是故意的，希望疫苗更安全的初衷没错）。

　　2011年3月，日本发生肺炎7价结合疫苗和流感嗜血杆菌疫苗接种后婴儿死亡事件。日本最初停用这两种疫苗，但调查未能证明疫苗与婴儿死亡有因果关系，1个月后后恢复了这两种疫苗的接种。

　　现在，日本又曝出宫颈癌疫苗不良事件。值得关注的是：日本的宫颈癌疫苗推荐年轻女性接种，所以这次事件的全部发生于年轻女性，然而年轻女性正是癔症的高发人群。所谓癔症，简单地说就是因为精神或情感原因，导致的行为异常或身体功能障碍。我国学者程庆林对102个青少年癔症研究综合分析后发现：青少年癔症80%首发于女性，23%发生于群体性疫苗接种后。所以，日本年轻女性接种宫颈癌疫苗后发生的不良事件，癔症的可能性不能排除。如果真是癔症，这将是日本继百日咳疫苗乌龙事件之后又一个疫苗大乌龙。

　　世卫组织在2015年12月的疫苗安全性全球咨询委员会意见中，对宫颈癌疫苗安全性有如下阐述：

　　①日本发生的、接种宫颈癌疫苗后的慢性疼痛和其他症状，已经导致停止推荐该疫苗的接种；

　　②日本国家专家委员会审核病例资料后得出结论：这些症状与疫苗无关，但目前尚未就恢复推荐疫苗接种达成共识；

　　③世卫组织疫苗安全性全球顾问委员会认为：日本之前的决定（指停止推荐接种）缺乏坚实的证据支持，安全有效的宫颈癌疫苗得不到充分利用，年轻女性原本可以预防癌症，现在却暴露于癌症的威胁，这才是真正的损失。

　　3、历史回顾

　　中国有个成语叫鸟尽弓藏，意思是飞鸟打光了，弹弓也就藏起来不用了。疫苗接种，也有类似的命运，那就是：随着疫苗的广泛使用，疫苗预防的疾病会越来越少见，而疫苗不良事件会越来越得到人们关注，当人们自以为接种疫苗的风险已经超过了其预防疾病的好处，就会错误地拒绝疫苗接种。国际上，这种事情发生过很多次（比如白百破疫苗和麻腮风疫苗），被称为疫苗自掘坟墓现象。然而，一直被疫苗压制的疾病会乘机死灰复燃，给犯错的人们以沉重的教训。

　　为了避免疫苗自掘坟墓现象，世卫组织非常重视对疫苗不良事件的监测和分析。世卫组织在全球建立预防接种安全性监测网络，对疫苗不良事件（Adverse Events Following Immunization）进行监测和分析。通过这种监测和分析，发现了很多疫苗不良事件与疫苗接种并不存在因果关系，避免了更多疫苗发生自掘坟墓现象。

　　中国进入网络时代后，曝光度高的疫苗不良事件有4起，但最终调查证实疫苗不存在安全性问题。这些事件分别是：

　　（1）2005年安徽泗县甲肝疫苗事件。结论为群体性癔症，也就是说和疫苗本身无关。什么是癔症，前面解释过了。

　　（2）2010年山西高温疫苗事件。调查结果发现：所谓接种了高温疫苗导致严重反应的孩子，其实没接种过高温疫苗，接种的是正常冷藏储存的疫苗。也没有证据表明这些孩子的疾病与接种疫苗有因果关系。

　　（3）2013年接种乙肝疫苗后婴儿死亡事件。调查结果：涉事疫苗分布在不同厂家和不同批号，死亡地点没有聚集性，尸检揭示死因五花八门，所有疫苗检验合格，接种后的死亡只是巧合。

　　（4）2016年山东非法经营疫苗事件。对涉事的14批未冷藏储运的疫苗，按药典标准检测，结果：全部合格，其中12批疫苗已过有效期1～9个月。

　　实际上，由于疫苗上市前需要经过严苛的临床试验，如果观察到严重不良反应，不可能上市。能上市的疫苗，其严重不良反应率必然极低或几乎为零。这种小概率事件，个人和媒体几乎不可能感知到或准确判断，只能靠监测系统和严谨的科学研究去发现和证实。比如，通过对轮状病毒疫苗安全性的监测，科学家们发现接种轮状病毒疫苗会引起肠套叠风险的轻微增加，但这和疫苗预防轮状病毒腹泻带来的好处相比，是一种可以接受的风险，因此轮状病毒疫苗仍值得接种。

　　三、总结陈词

　　历史上曾多次发生疫苗安全性的乌龙事件。宫颈癌疫苗的全球使用数据、日本宫颈癌疫苗不良事件目前的调查结果、疫苗的成分分析以及此次不良事件受害人群的特征分析，尚无法证实日本此次事件是疫苗不良反应。至于最终原因，还等待进一步调查。

　　即使日本宫颈癌疫苗不良事件受害者获得了法律支持，这也不意味着科学上确认了宫颈癌疫苗与受害者的健康问题之间存在因果关系。

　　参考资料：　　

    世卫组织2015年12月疫苗安全性全球咨询委员会意见→http://t.cn/Rt6wXhm

    史克宫颈癌2价疫苗日本不良事件调查报告→http://t.cn/Rt6ZrQ8

    默克宫颈癌4价疫苗日本不良事件调查报告→http://t.cn/Rt6ZrQH

        陶黎纳医生简介：

　　本文作者：陶黎纳医生，复旦大学公共卫生学院预防医学本科，公共卫生管理硕士，有15年预防接种管理经验，果壳网医药达人，微博账号和微信公众号均为——疫苗与科学，其中微博粉丝19万，微信公众号粉丝15000 人，受到众多粉丝的好评！如果您的疫苗问题也希望得到我的解答，邀请您加入我的粉丝群，向我微信咨询疫苗相关的问题，报名添加微信号raiingxxr !

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