汉武帝觉得自己武功盖世，于是，好神仙，求长生，学秦始皇，四处巡幸。汉武帝当皇帝的第6年，窦太后去世，限制他的人没有了。汉武帝建立了黄帝、夏商周三朝的祭祠，同时还建立了天、地、兵、阴、阳、月、日、四时等主八神的庙宇，即八主祠。建造宫观，耗费巨大的钱财。

汉武帝在那些方士的引诱下，屡屡做出荒唐的举动。这些方士向汉武帝兜售长生不老秘方，引导汉武帝追慕神仙。据说经常饮用承露仙人掌中的露水合着玉石粉末，便能长生不老，于是他建造了承露仙人盘。长安城里除了聚集着大批方士之外，还聚集了数量庞大的“巫”。这些巫师装神弄鬼，祈福驱病。众多方士，没有一个真能为汉武帝招来神仙，汉武帝却将大把大把的金钱便宜了贪官和方士，屡屡受骗，可至死不悟。

汉武帝在晚年的时候，由于生理和心理原因，脾气越来越坏，特别怕死，疑心遭人诅咒，犯起了多疑症。汉武帝一有小病，便疑心有人谋害自己，由此引发了“巫蛊之祸”。

事情是这样的： 一天中午，汉武帝正躺在床上睡觉，忽然梦见几千个手持棍棒的木头人朝他打来，把他给吓醒了。他总怀疑有人用巫蛊咒他，立即派人去追查。

所谓“巫蛊”，是古代一种迷信的方术活动，把嫉恨之人作为对象，用巫术诅咒及用木偶人埋地下当实物，以置对方于死地。这看似荒唐可笑的迷信行为，当时人们对此深信不疑，汉武帝也不例外。因为之前，皇后陈阿娇由于不受宠幸, 找来巫师诅咒那些受汉武帝宠幸的嫔妃们。此事败露之后, 陈阿娇被废, 汉武帝立自己的新宠卫子夫为皇后。

于是巫蛊的悲剧在朝廷上揭开了，引发封建统治阶级内部的一场生死大搏斗。即便武帝最信任的人，乃至太子刘据也难独善其身。首当其冲的竟然是丞相公孙贺。一直谨小慎微的公孙贺怎么会陷入“巫蛊”之祸呢？可以看出晚年的汉武帝面对“巫蛊”事件决不会手软，哪怕是当朝高官，哪怕是自己的女儿也不例外。公孙贺被人告发用巫术诅咒，在驰道埋木偶人，被处死于狱中。

汉武帝宠臣江充奉命查“巫蛊案”，用酷刑和栽赃迫使人认罪，大臣、百姓惊恐之下胡乱指认他人犯罪，数万人因此而死。江充与太子刘据有隙，遂趁机陷害太子。太子非常害怕，问少傅石德应当怎么办。石德害怕因为自己是太子的老师而受牵连被杀，便对太子说：“前任丞相父子、两位公主等都因被指为犯有用巫术害人之罪而被杀死，如今巫师与皇上的使者又从宫中挖出证据，不知是他们为栽赃而放置的呢，还是真的确有其事，自己无法解释清楚。你可假传圣旨，将江充等人逮捕下狱，彻底追究其奸谋。”

江充、巫师都被太子除掉后，又引起长安城中一片新的混乱，纷纷传言“太子造反”。武帝知道后勃然大怒，令丞相刘屈氂和贰师将军李广利发兵逮捕太子刘据，太子也发兵抗拒，激战五日，死者数万人，太子兵败自杀，其母卫皇后也自杀了。后来，刘屈氂和李广利也被指控从事“巫蛊”活动诅咒皇帝，刘屈氂被杀，李广利投降匈奴，所统帅的七万大军全军覆没。

“巫蛊”之乱，经过调查发现多为有不实。因“巫蛊”案，使太后被废杀，丞相被腰斩，太子刘据和公主、皇孙罹难，加上受牵连的人，前后超过十万，真是惨不忍睹。

“巫蛊”事件是汉武帝一朝一道挥之不去的阴影。此后，汉武帝总觉得身体不适，精神恍惚，此时的他已经成了惊弓之鸟。种种打击使武帝心灰意冷，对自己过去的所作所为颇有悔意。