据循证医学原理谈

营养不良患者抗肿瘤化疗

李苏宜  MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术大学附属第一医院西区

（合肥  230031）

肿瘤营养不良特指肿瘤患者的营养不足状态，通常伴随代谢紊乱的存在。荷瘤机体应激状态、肿瘤组织“活跃生存”及抗肿瘤治疗（手术、放疗及化疗）导致肿瘤患者能量-营养素异常代谢状态和营养不良发生。表现为患者机体能量需求总体增加显著； 机体的胰岛素抵抗，肿瘤细胞以糖酵解方式获取能量，大量产生乳酸；肿瘤患者机体负氮平衡，低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常，骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗；血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，体脂储存下降。能量-营养素代谢异常是肿瘤患者死亡最常见原因。肿瘤患者的营养不良和代谢紊乱由肿瘤造成，有效减少/去除肿瘤负荷是成功逆转营养不良的保障。有效减少肿瘤负荷，方可阻断营养不良的发生于进展。然而，患者体质与减少肿瘤负荷需求存在矛盾，临床实施难度大。病例选择、抗肿瘤治疗方法选择、时机把握、治疗方案设计、营养支持准确性是不容忽视的重要环节。慎重选择荷瘤患者，脏器功能非失代偿状态下，逐步减缓肿瘤负荷。随机体状况逐步好转，适时逐步调整治疗方案，最终有效减除肿瘤负荷，逆转患者营养不良状态。

营养不良肿瘤患者化疗耐受低，而减少肿瘤负荷却能助机体恢复良好营养状态，为化疗顺利实施提供保障，营养治疗与抗肿瘤化疗二者相辅相成。患者的差体质使得减少/驱除肿瘤负荷治疗的实施难度增大。营养不良患者的化疗实施过程，总体规划成两个阶段。并在评估病情、选择化疗方案、营养疗法三环节认真应对。首先，审慎选择患者，依据循证医学证据和临床经验，认真预测治疗反应性和安全性的基础上，本着“低毒高效”原则制订方案实施化疗，并联合规范的营养疗法。其次，在患者营养状态得到改善后，再实施临床指南指引下的常规化疗。

例如，选择预测具一定化疗反应性荷瘤患者，脏器功能非失代偿状态，选取细胞周期特异性化疗药物，通常为单药，以减低单次给药剂量，增加给药次数/延长给药时间的注药方式，应用不良反应相对较轻分子靶向药替代/增敏化疗，配合营养疗法。随着肿瘤负荷逐步减缓和营养状况的好转，循序调整化疗药物种类、剂量、给药方式，直至选用标准化疗方案，甚至联合/序贯应用局部“驱瘤”方法，最终有效减除肿瘤负荷。

疗前需要对患者行多角度多层次的认真评估。依据影像学检查，明确体内肿瘤病灶位置、数量和大小，利用病理学和分子生物学手段获得肿瘤的组织细胞学、蛋白或/和核酸水平生物特性，检测患者生物材料肿瘤标志物数据，并评判肿瘤患者重要脏器组织功能。据生命体征、心电图、超声心动图和心肌酶学指标，判定患者是否可承受大量静脉输液，并明确输液量和输液速度；评估咀嚼进食能力、胃排空、肠功能判断患者自主饮食能力；检测血肾功能、尿常规和24小时尿量情况，据此考量液体和氮的输注高限量；关注皮下组织积液/浆膜腔积液；常规评估肝功能、骨髓造血功能，和进食相关心理状态评估。  

选择预测具一定化疗反应性荷瘤患者，脏器功能非失代偿状态，选取依据细胞周期动力学分类中细胞周期特异性化疗药物，单药或两药联合，以减低单次给药剂量，增加给药次数或持续静脉滴注延长给药时间的方式实施化疗，例如，晚期胃癌常见重度营养不良，临床多采用氟尿嘧啶持续滴注，或联合紫杉醇的持续滴注的化疗方法。或者应用不良反应相对较轻的分子靶向药物治疗，或者应用免疫检测点抑制剂，或者分别与前述化疗联合实施治疗，并配合应用营养疗法。随着肿瘤负荷逐步减缓和营养状况的同步好转，循序调整化疗药物种类、剂量、给药方式，直至选用标准化疗方案，甚至联合/序贯应用局部“驱瘤”方法，最终有效减除肿瘤负荷。

    循证医学是指“谨慎、准确和合理地应用所能获得的最好的临床试验依据来确定患者的治疗措施”，其核心思想是“任何医疗决策都应基于临床科研所取得的科学的最佳证据”。由于营养不良肿瘤患者的临床治疗过程的复杂性和多样性,很难确定这些药物或治疗手段的实际临床效果。盲目滥用不仅会造成医疗资源的浪费,也会给患者带来不必要的痛苦和负担。为此，根据循证医学证据，结合每位患者具体临床状况，联合营养代谢治疗，实施个体化化疗，才是对营养不良肿瘤患者实施化疗的真髓。这里强烈引入了生活质量、生存期的概念，治疗上不再单纯以肿瘤缩小或消失为唯一目标,兼顾到了症状的减轻、治疗的不良反应。循证医学要求肿瘤临床工作中制定任何医疗决策都应基于客观的临床科学研究，却也不排斥经治医师个人经验和良好意愿。甚至涵盖了全世界有关部门医师的丰富经验和良好意愿。循证医学既讲“冷冰冰”的证据,也讲“人情味”,既依靠证据,也承认医师的个人经验;既保障病人的利益,也维护医师的权利。在营养不良抗肿瘤化疗治疗中显得尤其突出。

    循证医学存在一定的局限性,像营养不良肿瘤患者多见多病共存现象，基本上无法形成大样本RCT，因而不能纳入循证医学领域进行研究。且实际临床工作中，患者病情千变万化，不可能全部都有明确的科学研究结果，从而难以用循证医学来指导。因此，营养不良患者化疗临床不可忽视的就是“个体化治疗”。对每一例肿瘤患者，都必须根据具体情况，包括临床因素、肿瘤病理学特点、分子基因特征等，制定出科学、合理的个体化治疗方案，以期获得“低毒高效”的治疗效果。同时，在治疗肿瘤的过程中，不能眼中只看到“疾病”、只看到“肿瘤”,而看不到“患者”。在治疗过程中，应该始终把患者作为治疗的“主体”、“整体”来看待。化疗方案的制定和实施，应随着病情变化及时调整。营养不良抗肿瘤化疗过程是一个有计划、有步骤、循序渐进的过程，要根据肿瘤的不同时期，明确主攻方向，采用不同的措施，解决这一时期的主要矛盾。真正做到采取的每一项治疗措施都有目标、有根据，并考虑到患者在生理、心理、经济等各方面的承受能力，保证其受益。这就是营养不良患者抗肿瘤化疗方案个体化的基本原则。

    循证医学要为个体化治疗提供依据,而个体化治疗则应以循证医学为前提,二者是相辅相成、相互补充。脱离了循证医学的指引,个体化医疗就变成了纯粹的“经验医学”,失去了它应该具有的科学性和合理性;而一味地追求循证医学证据,只注重治疗的规范化,忽略肿瘤治疗中的个体化,肿瘤的治疗又容易走入死胡同,导致部分病人的过度治疗或不当治疗。所以说,在临床工作中,必须将循证医学和个体化治疗结合起来,按照循证医学的要求谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据,结合病人实际病情、临床医师个人专业技能和临床经验,同时考虑到病人生理、心理、经济承受能力和意愿。这三者的完整结合才能正确地制定肿瘤的综合治疗方案,最大限度地保护病人的利益,并取得最理想的治疗效果。

随着分子生物学的不断发展和分子靶向药物的出现，肿瘤的分子病理标志在肿瘤的治疗中也凸现出了重要的意义。不但不同肿瘤的分子病理标志存在极大的区别，即使是患同一种肿瘤的不同个体之间、甚至同一个体的肿瘤发展的不同阶段，肿瘤的分子病理标志也存在着不同。由于分子靶向治疗已经成为肿瘤药物治疗的热点和主要发展方向，须根据患者的分子病理检测结果行治疗方案和药物的选择。循证医学和个体化医学都是目前医学中的重要模式，对于肿瘤临床工作有着重要的影响。二者之间是互为指导、密不可分的。作为现代肿瘤专科医师，必须掌握这些概念并在实际工作中努力贯彻，才能制定合理的肿瘤综合治疗方案，最大限度地保护营养不良肿瘤患者的利益，争取最佳的治疗效果。