肿瘤重度营养不良临床处置

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

中国科学技术附属第一医院西区

合肥 230031

肿瘤营养不良的发生

营养不良包括，蛋白质-能量缺乏性营养不良及微量营养素缺乏性营养不良。蛋白质-能量缺乏性营养不良，显示出身体内能量和蛋白质的可利用量或吸收量不足。微量营养素缺乏性营养不良，则显示出一些必需的微量营养素的可利用量不足。体内少量而不可或缺的维生素、矿物质和微量元素。微量营养素缺乏致各种疾病的发生，削弱身体的正常功能。如维生素A缺乏，会降低身体抵抗疾病的能力。广义的营养不良还包括营养不足或缺乏以及营养过剩两方面。

肿瘤患者的营养不良多以蛋白质-热量缺乏性营养不良为主要类型，且伴肌蛋白明显溶解等代谢紊乱等突出特征。营养素不足、比例异常，与机体的需求不协调，对细胞、组织、器官的形态、组成、功能及临床结局造成不良影响，涉及摄入失衡、利用障碍、消耗增加三环节。肿瘤患者营养不良发生率及发生的严重程度均高于良性疾病，消化道肿瘤高于非消化道肿瘤。主要源于荷瘤机体应激状态、肿瘤组织“活跃生存”，和肿瘤疾病的营养不良相关症状体征，以及抗肿瘤治疗（手术、放疗及化疗）副反应，导致肿瘤患者能量-营养素异常代谢状态和营养不良发生。 肿瘤患者热量营养素摄入不足，机体能量及三种宏量营养素代谢处于异常状态而消耗反而显著增加。表现为患者机体能量需求总体增加显著；机体的胰岛素抵抗，肿瘤细胞以糖酵解方式获取能量，大量产生乳酸；负氮平衡，低蛋白血症、血浆氨基酸谱异常，骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗；患者血浆游离脂肪酸浓度升高，脂肪分解和脂肪酸氧化增加，体脂储存下降。

常见临床问题

经PG-SGA法营养状态评估，凡是总分数在9分及以上的肿瘤患者，均为重度营养不良患者。此时的肿瘤患者多精神萎靡，嗜睡与烦躁不安交替出现，肌肉萎缩，肌张力低下，体重低于正常约40%及以上，腹壁皮下脂肪消失或几近消失。皮肤干燥无弹性，毛发干枯，可有低体温、脉搏缓慢、食欲不振、便秘的症状。因肿瘤患者从膳食中获得的蛋白质总量和优质蛋白质长期不能满足需要，和体内大量肌蛋白溶解，致使骨骼肌蛋白和内脏蛋白大量丢失，机体处于负氮平衡,血浆白蛋白减少，导致低蛋白血症和水肿。负担平衡的代谢状态凸现。伴随而来最常见临床征象是，其一，长期缺乏蛋白质使细胞DNA和RNA合成受阻，多种组织和器官发生严重萎缩，甚至脂肪变性，造成功能障碍或低下，显著提升了抗肿瘤治疗制造难度；其二，全身免疫功能低下，极易并发各种急慢性感染和传染病，多见肠道和呼吸道细菌感染，病毒感染或霉菌感染，且常迁延不愈。因免疫监视机能的不足而致肿瘤病灶肆虐，肿瘤疾病短时期内快速恶化，进一步加重业已发生的营养不良程度。肿瘤疾病进展、反复感染，与重度营养不良状态的恶化互为因果。肿瘤重度营养不良以胃癌、胰腺癌和食管癌最为常见，其次是原发性肺癌、结直癌、原发性肝癌、鼻咽癌和胆道系统肿瘤等。较少发生的是淋巴瘤和乳腺癌等。其三，肿瘤患者水和电解质紊乱。重症营养不良肿瘤患者几乎无一例外发生低蛋白血症，全身总液量增多，使细胞外液呈低渗性，当出现呕吐、腹泻，易引起低渗性脱水及电介质严重紊乱，产生低血钾、低血钠、低血钙和低血镁，引起相应症状。纠正失水和电解质紊乱应及时处理伴有水和电解质紊乱者。对水肿患者，失水程度常估计不足，而极度消瘦者则易估计过高。补液过多或过快可引起营养不良患者发生心力衰竭。钠盐量不宜过多，补液和纠正酸中毒后常出现低血钾，故应给予氯化钾及氯化钙；出现酸中毒症状应给予5%碳酸氢钠加以纠正。改善低血糖可促进肠道功能恢复。其四，常伴有其他营养素缺乏症，尤其多见维生素A缺乏症，可出现眼角膜干燥软化，甚至穿孔。常伴维生素B缺乏引起的口角炎。若伴发维生素B1严重缺乏者，可出现不同程度的精神错乱。

凹陷性水肿系肿瘤重症营养不良的特征性表现。轻者仅见于下肢踝部，呈凹陷性。病情进展可延至躯干腹壁、面部、眼睑水肿。严重患者发生腹水、胸水。全身消瘦，肌肉变薄萎缩，肌张力低下，可能会尚存留些许皮下脂肪。体温可能低于正常，甚至四肢冰冷。通常反应淡漠，有时也烦躁不安。可伴发腹部气胀，腹肌无力松弛，或许伴有腹水所致。皮肤干燥，失去光泽，失去弹性。出现色素沉着：先有小块分散的皮肤红斑，继而融合成片或开始即呈大片红斑，逐渐颜色加深，由紫红色转为棕红色，伴鳞状脱皮。多见于面部和四肢，尤以下肢、会阴、受压及水肿部位为甚。皮肤病变可扩大至全身，易合并继发感染，而发生溃疡，加重病情。重症可见瘀点、瘀斑。毛发指甲改变毛发干枯、脆细、失去光泽，易折断脱落变得稀疏。深色头发颜色逐渐变浅，呈枯黄浅红，甚至变白。趾指甲生长缓慢，脆薄易断。

病理生理学改变

体液和电介质改变体内水份过多，细胞内、外液及血液均呈低张性，而以细胞外液水份增加为主，临床表现为浮肿。且伴钠潴留和钾、钙、镁、磷等缺乏。钠过多主要在细胞外液，但因水份过多，仍表现为低张性，而钾、镁等降低主要在细胞内液。细胞内也缺乏有机磷，能量代谢降低。细胞内离子缺乏，常引起血内皮质醇量增加，血钾下降。 血浆总蛋白量、白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白、β脂蛋白、视黄醇结合蛋白等均显著下降，而α2球蛋白相对上升，反复感染时免疫球蛋白也可增高。血浆氨基酸量也下降，尤以必需氨基酸异常为主。血及尿中尿素量均下降，而尿中嘌呤类氮排出增加，表示体内组织蛋白消耗增多。甚至出现氨基酸尿。蛋白质代谢障碍导致抗体合成和体内各种酶合成减少，使机体免疫功能低下，酶活力降低，如肠道脂酶、胰蛋白酶及淀粉酶活力几乎完全消失，血清中胆碱脂酶、淀粉酶、转氨酶、碳酸酐酶及碱性磷酸酶也明显低下。由于蛋白质极度缺乏，使运转过程中携带维生素A和E的结合蛋白质也大大减少，从而造成血浆中维生素A和E含量下降，而B族维生素血浆水平则不受影响。 脂肪代谢改变由于肠道粘膜上皮细胞萎缩，脂肪酶活力降低，脂肪的消化吸收功能低下，影响脂溶性维生素A、D、E的吸收，血浆中性脂肪、脂肪酸、磷脂以及由β脂蛋白携带的胆固醇、甘油三脂和脂溶性维生素A、E都有下降。糖代谢异常由于微绒毛萎缩，引起上皮细胞刷状缘形态和功能异常，导致双糖酶尤其是乳糖酶降低明显，对乳糖不能耐受，引起腹泻，严重者其他双糖酶如蔗糖酶等也受影响，甚至连单糖吸收也降低，故常伴发低血糖。而糖耐量曲线可呈糖尿病样曲线。

重度营养不良肿瘤患者的胃肠粘膜萎缩变薄，皱襞消失，肠绒毛变短，粘膜上皮细胞成扁平，不仅细胞数减少，DNA含量也下降。唾液腺、肠壁消化腺均有严重萎缩、退化。胰腺变小，空泡萎缩，内含颗粒减少。肝脂肪变性。各种消化酶活力低下，消化吸收功能显著减退，肠蠕动也减少。大便中出现乳糖和蔗糖而引起高张性腹泻，严重者连单糖也不能耐受。脑体积缩小，重量减轻，脑细胞成份改变，类脂质、卵磷脂、鞘磷脂、胆固醇的量都下降。全身淋巴系统和胸腺可受损害而呈萎缩，使免疫功能低下，尤以细胞免疫受影响较大，淋巴细胞增殖分化低下，淋巴免疫因子如白细胞介素，肿瘤坏死因子均低。免疫球蛋白1gM、IgA、IgG量减少，肠道、呼吸道局部SIgA分泌减少，致使反复发生感染。白细胞吞噬功能和血清补体活力均显著降低，干扰素量亦少。 心肌细胞肌纤维混浊肿胀，收缩能力减弱，心搏出量少，心电图低电压、脉细弱，血压偏低。肾小管混浊肿胀，脂肪变性，尿比重下降。蛋白质缺乏还引起血红细胞寿命缩短。这些改变在合理补充营养后大多为可逆性，可望恢复正常。

肿瘤患者重度营养不良，一旦发生机体营养状况迅速下降，短时间内（一个月左右）体重丢失≥10％，将因免疫功能急速下降而严重影响患者临床结局。重度营养不良肿瘤患者，因体内大量内脏蛋白溶解致胃肠动力差和消化腺体功能弱化，致食欲越来越差和经常发生腹泻呕吐，且迁延不愈。致营养不良越来越重，并对食物耐受性较差，尤对脂肪不能耐受，蛋白质消化吸收尚可，对乳糖，甚至蔗糖都发生不耐受，十分严重者连单糖都不能接受，血糖低，易发生低血糖而引起休克。此时，肝功能尚可属正常。心、肾功能改变及神经系统症状心音低钝、心率缓慢，血压偏低，心电图各联电压全面降低，有时出现T波低平或倒置。肺部感染或输液过快增加心脏负担可出现心力衰竭。肾脏血流量及肾小球滤过率均减少，肾脏浓缩功能差，尿量增多和低渗尿。肿瘤重度营养不良对脑组织也有一定的危害，患者认知、运动、语言、思维、社交均较正常人差，甚至易发焦虑抑郁。

肿瘤内科临床处置思路

临床处置的关键包括，及时合理补偿热量-营养素的欠缺；保护和改善全身各脏器的血液灌注及氧合，维持和改善全身各器官组织的新陈代谢；高效、可靠、快捷地提升重度营养不良肿瘤患者的免疫预防和免疫监视功能。

代谢底物以及部分代谢过程的调理，热量-营养素补充是重要的手段。不同氨基酸的补充对于细胞生长与修复、多种酶系统活性、核酸代谢、细胞因子产生、免疫系统功能影响各异；不同脂肪酸的代谢则对于细胞膜的功能和稳定，各种甾体激素与性激素水平，以及诸多炎性介质和凝血过程有着不同的作用；碳水化合物在肿瘤疾病状态及疾病不同临床时期的代谢也不一致。维生素与微量元素作为多种辅酶起作用，具有清除氧自由基。通过代谢调理和免疫功能调节，以“功能支持”的高度发力，供给人体正常细胞代谢所需要的能量与营养底物，维持组织器官结构与功能。同时避开肿瘤细胞生长所需要的能量与营养底物，如降低葡萄糖供给，部分能量底物改为脂肪和甘油等。再运用具有药理学作用的特殊营养素如多不饱和脂肪酸等代谢调节剂。通过营养素的药理作用调理代谢紊乱，调节免疫功能，增强机体抗病能力，联合符合临床状态的抗肿瘤药物治疗，从而影响疾病的发展与转归，方为肿瘤重度营养不良治疗之本。需要指出，单纯营养支持不能阻止和逆转肿瘤患者应激的分解代谢状态和人体组成改变，患者对于补充的蛋白质的保存能力很差。合理的营养支持加之代谢调理，方可减少净蛋白的分解及增加合成，改善潜在和已发生的营养不良状态，防治其并发症。

维持机体水、电解质平衡为第一需要。需考虑不同原发疾病、不同阶段的代谢改变与器官功能的特点。存在严重肝功能障碍，肝性脑病，严重氮质血症，严重高血糖未得到有效控制等情况下，营养支持很难有效实施。高糖血症是肿瘤患者常见问题，任何形式的营养支持均应配合应用胰岛素控制血糖。营养液的容量应根据病情及每个患者具体需要，综合考虑每日液体平衡与前负荷状态确定，并根据需要予以调整。每日常规所需要的电解质主要包括钾、钠、氯、钙、镁、磷。营养支持时应经常监测。因肿瘤重症营养不良患者血清抗氧化剂含量降低，肠外和肠内营养时可添加VitC、VitE和β-胡萝卜素等抗氧化物质。以满足恢复其机体抗氧化能力的需要。研究显示，补充维生素E、C，使肺部感染并发症有下降趋势。

重度营养不良的肿瘤患者免疫功能十分低下，与发生严重的血源性感染和肿瘤快速生长密切相关。我们在肿瘤代谢营养临床工作实践中，面对重度营养不良的肿瘤患者，一旦确定伴发严重感染，通常采用α1胸腺肽皮下注射和静脉输注丙种球蛋白的方法，来提升患者的免疫力，同时实施抗炎治疗。广州暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授等学者，在其研究中发现，同种异体γδT细胞治疗后的原发性肺癌患者总的T细胞数量增多，表明机体免疫功能反应增强。可能通过调节和增强T细胞及NK细胞的免疫功能而发挥其抵抗致病菌侵袭、免疫监视（抗肿瘤生长）等作用。

总之，处于重度营养不良状态的肿瘤患者，多面临着快速恶化的肿瘤病情，与身体能量营养素严重紊乱、水电解质失平衡、反复发生病原微生物感染、抗肿瘤治疗实施难度大等诸多不利因素交织在一起的窘况。切入点是在营养代谢治疗和提升免疫力治疗的保驾下，实施合理的抗肿瘤治疗。