FLEX 研究与肺癌个体化治疗

肺癌是所有恶性肿瘤发病率和死亡率最高的疾病，其中80 ％左右为非小细胞肺癌（NSCLC ) ，由于大部分患者就诊时已是晚期，因此晚期NSCLC 的治疗是目前医学界致力解决和探索重要问题。随着靶向治疗的出现，肿瘤学界拥有越来越多的晚期NSCLC 一线治疗选择，同时也强调了个体化治疗的理念。晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）一线治疗的有效性对延长患者总生存期（OS）具有重大的影响。FLEX 研究第一次证实在化疗的基础上联合西妥昔单抗一线治疗可显著提高晚期NSCLC 患者的0S ，近期召开的世界肺癌大会（WCLC ）上公布的FLEX 研究分析结果显示，采用免疫组化（IHC ）这种相对简便易行的方法，可以预测西妥昔单抗治疗的疗效，为晚期NSCLC 患者个体化治疗提供了方向。

西妥昔单抗一线治疗晚期NSCLC 的研究历程

NSCLC 患者肿瘤细胞的表皮生长因子受体( EGFR ）表达率高达85 % , 目前已有多个针对这一靶点的靶向治疗药物上市。西妥昔单抗是一种以EGFR 为靶点的单克隆抗体，已在头颈部鳞癌、转移性结直肠癌等领域取得巨大的成功。在前期进行的LUCAS 、BMS 一099 和BMS 一100 等随机对照研究中，在一线化疗基础上联合西妥昔单抗显示出具有改善晚期NSCLC 患者客观缓解率（ORR ）、无进展生存期（PFS ）和05 的趋势。西妥昔单抗以EGFR 为靶点，在表达EGFR 的患者中是否可显示更大的疗效优势？
    IlI 期随机对照研究FLEX 的结果于2008 年公布，成为当年NSCLC 治疗领域的热点。该研究共纳人1125 例经组织学或细胞学证实EGFR 表达的晚期NSCLC 初治患者，随机给予双药化疗（长春瑞滨＋顺铂方案）联合或不联合西妥昔单抗。结果显示，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗显著延长了1 . 2 个月的0S ( 11 . 3 个月对10 . 1 个月，P = 0 . 044 ) ，死亡风险下降13 % ( HR = 0 . 87 ）。但以往在西妥昔单抗治疗晚期NSCLC 的分子标志物探索方面并未获得明确结果。20 10 年ASCO 年会上哈比森（Harbison ) 等人报告的结果提示：NSCLC 患者中KRAS 突变与西妥昔单抗疗效的关联性甚微；E GFR 突变患者的中位0S 均较EGFR 野生型者更长，表明EGFR 突变仅是预后因素，对从西妥昔单抗治疗中获益无预测价值；EGFR 拷贝扩增的预测意义在各项研究中得出的结果尚不一致，有待未来的前瞻性研究观察；EGFR IHC 状态对西妥昔单抗疗效的预测价值尚不明确。

WCLC 2011 ：实用的预测因子浮出水面

在基因表达过程中，其所编码的蛋白质分子往往是最重要的功能执行者，从目前研究的结果看来，在EGFR 信号传导通路中也是如此。因而细胞表面表达的EGFR 分子越多的肿瘤细胞，EGFR 信号传导通路对其生物学行为的影响可能也越大，而且更多数目的西妥昔单抗分子可与之结合，介导更强的ADCC 杀伤作用。此类EGFR 高表达细胞呈IHC 强阳性，提示采用IHC 定量方法可能是筛选西妥昔单抗优势群体的出路。

2010 年12 月，美国芝加哥胸部肿瘤多学科研讨会上公布了根据IHC 评分的FLEX 研究亚组分析结果。研究者以EGFR IHC 评分200 分为界值【细胞染色强度分为0 、1 十、2 ＋、3 十，EGFR IHC 评分＝lx ( l ＋细胞百分比）+ 2x ( 2 ＋细胞百分比）+ 3 x（3 ＋细胞百分比），范围为0 一300】（图l ) , 将FLEX 研究患者分为高表达和低表达两个群体进行分析，结果显示EGFR IHC 评分>= 200 的患者接受化疗联合西妥昔单抗治疗获得的缓解率明显高于单纯化疗者（44.4 ％对28 . 1 % , P = 0.002 ）。这一结果极大地鼓舞了对EGFR IHC 评分的继续探索。

2011 年7 月，在阿姆斯特丹召开的世界肺癌大会（WCLC ）上，公布了众所期待的FLEX 研究根据EGFR IHC 评分的亚组分析生存结果：在345 例EGFR 高表达患者中，接受西妥昔单抗治疗较单纯化疗者生存期显著延长24 个月( 12 月对9 . 6 个月，HR =0.73 , P =0.11 ，图2 ) ，这一结果是FLEX 研究总体人群0S 获益1 . 2 个月的2 倍。西妥昔单抗的治疗优势在腺癌和鳞癌EGFR 高表达患者中基本一致，腺癌患者中西妥昔单抗联合化疗的0S更是达到了20.2 个月。在至治疗失败时间方面，西妥昔单抗联合治疗组也明显延长。随后公布的安全胜分析中，EGFR 高、低表达组接受西妥昔单抗联合化疗的各种3 级以上不良反应发生率均接近，来出现预料外的安全性问题。具有临床预测价值的分子标志物必须具有较好的可重复性，为验证EGFR IHC 评分系统的效力，本届

WCLC 还公布了该系统的一致性分析数据。由来自6 个国家的10 名病理学家组成的评估小组对30 例患者的肿瘤组织进行了EGFR IHC 评分，显示以200 分为界值的评分系统评估一致性高达91 % ，证实IHC 评分是一种高度可重复的分子标志物特征。至此，EGFR IHC 评分系统作为一种实用、可靠、意义明确的西妥昔单抗疗效预测因子终于浮出水面，其重大意义需要纵观当前晚期NSCLC 的一线治疗框架方能正确地认识。

解析西妥昔单抗个体化治疗突破的意义

理想的晚期NSCLC 一线靶向治疗应具有如下特点：
1 ．经随机双盲对照研究证实，可较标准一线双药化疗显著延长0S ;

 2 ．具有明确、易检测、可重复性好的靶向疗效预测因子，能筛选出最可能从靶向治疗中获得生存益处的患者，从而提高治疗的成本一效益比；
3 ．可适用于鳞癌和腺癌这两种主要的病理类型；
4 ．靶向治疗存优势群体中没有不可预测的安全性问题。
    近年来在临床研究中取得进展的一线靶向治疗方案，除西妥昔单抗联合化疗外，还有EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKD 单药治疗和抗血管生成治疗联合化疗。IPASS 与SLCG 等研究证实，具有EGFR 优势突变是患者能从EGFR 一TKI 一线治疗中获益的关键。然而，即使对于存在EGFR 优势突变的患者，明确证实一线使用EGFR 一TKI 能够显著改善患者0S的111 期研究很少。AVAil 研究中，贝伐珠单抗联合吉西他滨和顺铂( GP 方案）并未较单纯GP 方案显著延长患者0S。此外，EGFR 突变检测技术普及程度有限，临床上获取可供检测的足量肿瘤组织也是一个难点，这些因素都制约着EGFR 一TKI 一线治疗的实用性。另一方面，抗血管生成治疗至今仍缺少明确的疗效预测因子，其个体化治疗尚来取得实质突破。然而，FLEX 研究最新个体化治疗数据的公布，将晚期NSCLC 一线靶向治疗的个体化进程向前推进了一大步：其一，从疗效角度看，证实了可带来亚著生存优势的西耍普笙杭联合治疗，进一步发现了具有疗效预测意义的EGFR IHC 评分分级系统，明确了西妥昔单抗发挥最大疗效优势的群体― 约占晚期NSCLC 患者1 / 4 的EGFR 高表达人群，显著地延长05 ，并且无不可预测的不良反应；其二，与EGFR 突变检测相比，IHC 检测简便易行，普及度高，所需肿瘤组织较少，检测的可重复性更好，具有更强的实用性和可靠性；其三，西妥昔单抗在EGFR 高表达患者中的疗效优势在腺癌和鳞癌患者中同时存在，这对于EGFR 突变率低且不适用抗血管生成治疗的鳞癌患者而言，填补了重要的临床空白。

．小结

在靶向治疗的时代，NSCLC 一线治疗方案的选择应遵从个体化治疗的原则，根据肿瘤的病理类型、EGFR 基因突变状态、EGFR 分子表达水平选择治疗方案。FLEX 研究个体化治疗的突破，进一步优化了晚期NSCLC 一线治疗框架，对晚期NSCLC 的一线治疗具有重要的推动作用。对于EGFR 高表达（IHC 评分高）的患者，一线治疗方案选择含铂双药化疗联合西妥昔单抗治疗会有更多生存获益。