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2012年mCRC 抗血管生成治疗进展

(2012-07-29 09:05:30)
标签:

抗血管生成治疗

转移性结肠癌

分子靶向治疗

临床肿瘤学

健康

分类: 肿瘤治疗进展

2012mCRC 抗血管生成治疗进展

mCRC 二线继续贝伐珠单抗治疗生存仍获益

III期TML 研究纳入820 例不可切除、一线含贝伐珠单抗(Bev )化疗(基于奥沙利铂或伊立替康的方案)结束3 个月内病情进展mCRC 患者,随机入组接受化疗联合或不联合Bev 。结果显示,二线治疗继续使用Bev 延长mCRC 患者总生存期(0S , 11.2 个月对9.8个月;HR=0.81 , P = 0.0062 )和无进展生存期(PFS , 5.7 个月对4.1个月;HR = 0.68 , P < 0 .0001 )。与既往数据相比,二线继续Bev 治疗的患者,其Bev 相关不良反应发生率并未增加。

mCRC 进展后的治疗选择

美国加州大学旧金山分校Venook TML 研究的结果再次确认了注册研究存在局限性。既往BRITE 注册研究显示二线继续Bev 治疗可将进展后0S 期从9 . 5 个月延长至19.2 个月。但TML 研究仅显示1 . 4 个月的优势。

TML 研究结果给我们提出临床实践亟待回答问题:Bev 可用于二线治疗,三线及以后治疗是否可以继续使用?使用EGFR 单抗KRAS 野生型患者是否也应使用Bev ?择期手术前还是否需要停BeV ?什么样毒性反应下,Bev 应该停药?其他抗血管生成药物,aflibercept 、regorafenih 是否能移增加Bev的疗效?
    为更准确筛选从治疗中获益的患者,我们需要生物学标志物进行疗效预测。

贝伐珠单抗跨线治疗使mCRC 患者获益

TMI试验结果表明一线治疗进展后跨线继续使用贝伐珠单抗可让mCRC 患者持续获益,且总体安全、可耐受,未观察到血检、穿孔等相关特殊不良事件增加。但TML 试验也有问题,如患者群体选择性较高,要能耐受长期使用贝伐珠单抗,一线PFS 要>3 个月,且无治愈的可能(转移瘤无法根治性切除);更重要的是,持续使用贝伐珠单抗获得的0S 获益仅为1.4 个月,远远短于BRITE 研究中9.7 个月(19.2 个月对9.5个月),这1.4 个月临床意义如何评价?

抗血管生成治疗持续使用问题备受关注,因肿瘤血管新生是持续的,抗血管生成治疗一旦停止,被抑制血管新生会在1 周左右迅速恢复。因此,有人提出了是否应该持续使用抗血管生成抑制剂的假说,之后在非随机性大型观察性研究BRirrE 和ARIES 中,观察到类似临床获益,而TML是第一项证实贝伐珠单抗跨线治疗可让mCRC患者持续获益大型III期随机对照临床研究,为这一临床问题提供更高级别循证医学证据。随之而来问题,KRAS 野生型患者,一线含贝伐珠单抗的治疗失败后,二线治疗是继续贝伐珠单抗还是换用抗EGFR 单抗治疗,拭目以待更多临床试验为此揭晓答案。

Aflibercept 疗效与既往贝伐珠单抗使用史无关

在VELOUR 研究1226 例入组患者中,Afl组(af libercept 联合FOLFIRI )186 例患者、安慰剂组(安慰剂联合FOLFIRI )187例患者既往曾接受贝伐珠单抗治疗,两部分患者特质平衡(中位年龄60岁、男性占58 %、PS O-l 、55 %患者大于1处转移灶)。尽管研究统计学设计不足以比较两部分患者生存,但与安慰剂组比较,Afl 组患者0S 和PFS 未得到显著改善(0S , P = 0.7231 ; PFS , P = 0.6954 )。

在Afl组,患者既往是否接受Bev 治疗,其3/4 级治疗相关不良反应发生率相似( Bev + 82.5 % , Bev- 83.9 % )。

抗血管生成治疗选择

美国加州大学旧金山分校Venook 既往报告的III期VELOUR 研究显示,Afl 联合FOLFIRI 方案(Afl 组),对比安慰剂联合FOLFIRl (安慰剂组),可改善既往治疗进展(PD )的mCRC 患者生存,总生存期延长1.4 个月。本次大会报到的VELOUR 研究的分组分析显示,既往贝伐珠单杭的治疗史不影aflibercept 治疗获益,尽管如研究者所指出的,研究设计不具有比较两组差异的统计学力度。

同时,值得注意的是,VELOUR 研究结果显示,患者对aflibercePt 的有效率( RR )非常高。在FOLFOX 治疗进展后接受FOLFIRI联合aflibercept 治疗的患者中,RR 高达23.3 % ,这是否与aflibercePt 的特殊治疗活性有关,值得进一步研究。未来,为了进一步甄别应接受aflibercept 治疗的患者,需要着力寻找可以指导肿瘤杭血管生成治疗的生物学标志物。

贝伐珠单抗治疗后仍能从aflibercept 获益

AflibercePt 是将人VEGF 受体l 和2 细胞外关键功能区融合至人IgG Fc 而形成的融合蛋白,能结合并阻断血液里所有的人VEGF-A 亚型、VEGF-B 和胎盘生长因子,因此又被称为VEGF Trap 。其与VEGF-A 结合的亲和力要远高于体内自然受体的亲和力,因此能对VEGF-A 通路及效应产生强力抑制。
    欧洲的大型III期研究VELOUR , 入组1226例mCRC患者,旨在研究一线含奥沙利铂的治疗失败后对比二线治疗接受FOLFIRI 土aflibercept 的疗效。 

2011 年ESMO 报道的研究结果显示,aflibercept 加入FOLFIRI 为基础的二线治疗后显著延长了OS ( 13 . 5 个月对12 . 06 个月)和PFS ( 6 . 9 个月对4 . 67 个月)。Aflibercept 也有望成为治疗mCRC 的另一个标准靶向药物。本次ASCO 大会,VELOUR 试验进行亚组分析报道,提示既往贝伐珠单杭的治疗并不影响二线治疗中afliberCePt 带来的生存获益;在PFS 方面的发现也是一致的。安全性数据也提示既往的治疗并不影响aflibercePt 的安全性。尽管目前还不清楚贝伐珠单杭和aflibercePt 在具体的作用环节和效应上有何区别,但均属杭血管生成治疗的范畴。结合上述的TML 试验结果,VELOUR 试验的这个亚组分析资料,可能从一个侧面提供了证据,支持抗血管生成治疗的跨线应用可让患者持续获益。而接下来临床面临的问题就是,如果需要跨线的杭血管生成治疗,贝伐珠单抗和aflibercept ,哪一个更佳呢?临床医生又应该如何选择?'

 

Regorafenib 可改善mCRC 预后

III期CORRECT 研究入组760 例标准治疗中或治疗结束后3个月内病情进展患者,按2 : 1 的比例接受最佳支持治疗联合regorafenib ( REG 组)或联合安慰剂(安慰剂组)。结果显示,REG 组患者中位总生存(0S )期( 6.4个月对5.0个月,HR = 0.77 ,单臂P = 0.0052 )和中位无进展生存(PFS )期(1.9 个月对1.7个月,HR = 0.49 ,单臂P < 0.000001 )均显著改善。在按地域、年龄、诊断至入组时间、既往治疗、KRAS 状态进行的亚组分析中,0S和PFS 均显示获益。常见3 级以上不良反应为手足皮肤反应(16.6 %)、乏力( 9.6 % )、高血压(7.2 % )、腹泻( 7.2 % )、皮疹/脱屑(5.8 %)等。

Regorafenib 获益分析

CORRECT 研究证实:regorafenib在PFS 和0S方面获益,显示其明显毒副作用。将COR - RET 研究中记录的regorafenib 的副作用发生率与SHARP 研究中索拉非尼的副作用作一个横向比较,regorafenib 的手足皮肤反应(46 . 6 % )、乏力( 4 7 . 4 % )、皮疹/脱屑(26 % )、厌食( 30 . 4 % )的发生率均高于索拉非尼(为21 %、22 %、16 %、14 % )。COR - RECT 研究还有1%治疗相关死亡发生。
    Regorafenib 获得如此优良的治疗效果的原因是什么?是否有更多其他的信号通路在治疗中被抑制(如PDGF-β、BRAF 、Kit 、FGFR1 、TIE-2 ) ? 或是尽管贝伐珠单抗治疗后病情进展,患者仍然主要从regorafenib 的抗血管生成作用中获益?是否良好的治疗效果应归功于regorafenib优异的药代动力学?这些还需要通过进一步的临床研究设计而探明。
    基于CORRECT研究结果,预计FDA 可能会批准regorafenib 成为体能状态较好、对化疗抵杭的mCRC 患者的治疗选择。

Regorafenib mCRC 末线治疗带来生存获益

Regorafenib 是一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI )靶向药物( BAY73 一4506 ) ,其作用机制包括通过抑制VEGFR 1-3 、Kit 、PDGFR , RET 等多靶点通路而抑制肿瘤细胞生长,也被用于三线治疗胃肠道间质瘤( GIST )。CORRECT 试验旨在研究所有标准治疗失败后的mCRC 接受regorafenib 和安慰剂治疗的疗效。已经失败的标准治疗必须包括所有的细胞毒药物(氟尿喀吮类、奥沙利铂和伊立替康)以及贝伐珠单杭和西妥昔单抗(KRAS 野生型),因此,可认为是mCRC 的末线治疗。

Regorafenib 是第一个被证实对mCRC 有治疗活性TKI 靶向药物,极有可能成为继贝伐珠单抗和西妥昔单杭之后被批准使用mCRC 标准治疗靶向药物,其所属公司已经向美国FDA 递交regorafenih 作为mCRC 治疗适应证的申请。继贝伐珠单杭和西妥昔单抗之后,mCRC 靶向治疗的发展停滞约5 年,因此,regorafenih 和aflibercePt 在相关试验中获得成功,给业界多少带来了些惊喜,期待它们能成为mCRC 靶向治疗的新型标准药物。

 

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