如何整合晚期非小细胞肺癌一线治疗

韩宝惠上海胸科医院

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织分支机构国际肿瘤研究机构（I ARC ）报告，我国2002年肺癌男性发病率为42.4 / 10 万，死亡率为33.21 / 10 万；女性发病率为19.0 /10 万，死亡率为13.45 /10 万。同时肺癌的发病率呈逐年上升的趋势。

既往化疗是首选方案：非选择性NSCLC 患者一线化疗

多项围绕晚期非选择性NscLc 患者一线治疗的新药含铂两联方案而开展的大规模、随机111 期临床试验结果提示，紫杉醇、吉西他滨、多西他赛和长春瑞滨可使晚期NscLc 一线化疗达到“疗效天花板”。EC 0G1594 研究结果显示，晚期NscLc 患者使用含铂两联方案（紫衫醇＋）烦铂／卡铂、吉西他滨十顺铂、多西他赛＋顺铂）后，中位生存时间约在8 个月，1 年生存率约在35 % ，而且患者无法从非铂两药方案和三药方案中获得益处。其他重要协作组研究( T AX326 、贝拉尼研究和sw0G9509 研究）也有相近的发现。

既往化疗是首选方案：选择性NSCLC 患者一线化疗

非选择性NscLc 患者一线化疗疗效相仿，方案选择差别不大，是否可以按照不同病理亚型来进一步区分呢？

培美曲塞 JMDB 研究是一项前瞻性、随机、多中心、、111期临床试验，旨在比较培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗晚期NscLc 患者的疗效。结果显示两组0S 期相似，培美曲塞组的3 / 4 级血液学毒性发生率更低。但预设亚组分析发现，在非鳞癌亚组中，培美曲塞组05 显著长于吉西他滨组；在鳞癌亚组中，吉西他滨组05 长于培美曲塞组。基于该研究，美国国家综合癌症网络( NccN ）临床实践指南认为培美曲塞十顺铂一线治疗非鳞癌的疗效优于吉西他滨＋ 顺铂，且毒性更低，推荐一线应用。
    白蛋白结合型紫杉醇  2010 年美国临床肿瘤学会( A sco ）会议上公布的另外一项前瞻性、随机、多中心、111 期临床试验，其主要比较白蛋白结合型紫杉醇（无预处理）与溶剂型紫杉醇（地塞米松＋抗组胺药预处理）分别联合卡铂一线治疗晚期NscLc 患者的客观缓解率。结果显示在所有患者中，无论独立放射学评价或研究者评估，白蛋白结合型紫杉醇组客观缓解率优于溶剂型紫杉醇组。亚组分析发现：在非鳞癌亚组中，两组的统计学差异不大；在鳞癌亚组中，尤其是独立放射学评价的结论有显著的差异。希望更多白蛋白结合型紫杉醇资料。

靶向治疗扮演越来越重要的角色：EGFR -TKI  

吉非替尼从IPASS 到NCCN 的蜕变早期大型111 期临床研究（Is EL ) ，旨在观察EGFR 一TKI 联合一线化疗方案能否显著提高疗效，但未获得成功。IPAss 研究打破了这一僵局，IPAss 研究是肺癌临床研究中，为数不多的、堪称里程碑式的研究之一。IPAss 研究比较了吉非替尼单药与紫杉醇＋卡铂治疗经过临床指标（不吸烟或轻度吸烟、亚裔、腺癌）筛选的患者的疗效。结果显示，吉非替尼组1 年无进展生存( PFs ）率显著优于紫杉醇＋卡铂组，吉非替尼组客观有效率和生活质量也优于紫杉醇＋卡铂组。随后IPAss 研究的生物标志物分析结果显示，EGFR 突变患者中，吉非替尼组中位PFS 较紫杉醇＋卡铂组显著延长，EGFR19 外显子缺失者在疗效上比EGFR21 外显子点突变者略有优势。两组0S没有明显差异，主要原因在于后续大量交叉用药。IPAss 主要研究终点为PFs ，若0S要有差异，其样本量不足。随后日本的两个111 期临床试验（NEJo02 和WJTOG 3405 ）以及韩国的FirstsIGNAL 研究进一步确认了这一结论。2011 年NccN 指南建议EGFR 突变阳性患者，若该地区有吉非替尼，可以取代厄罗替尼。厄罗替尼适用于EGFR 突变而非KRAS 突变在2008 年欧洲肿瘤内科学会（E sMo ）大会上，西班牙研究者报告，厄罗替尼单药治疗EGFR 突变的晚期NscLc 患者（32 ％吸烟，25 ％非腺癌），客观有效率（RR ) 为73 % ，疾病进展时间（TTP ）为12 个月，中位05 长达24 个月，其中EGFR 第19 外显子缺失和第21 外显子突变者的05 分别达27 个月和16 个月。该研究的05 较化疗延长了2 一3 倍，客观有效率远远高于常规化疗的30 ％一40 ％。另一项TRIBUTE 研究，对于不吸烟的患者，紫杉醇＋卡铂联合厄罗替尼组的05 将近2 年，明显优于紫杉醇十卡铂组。在TALENT 研究中也观察到了类似结果。ZoogNccN 临床实践指南推荐厄罗替尼作为一线标准治疗，适用于已知有EGFR 基因敏感性突变或扩增、不吸烟、晚期或转移性NscLc 患者。但若患者明确存在KRAs 突变，不推荐厄罗替尼。埃克替尼不亚于吉非替尼2 011年csco 年会上报告了埃克替尼的111 期临床试验。以吉非替尼作为对照药，“头对头”地研究观察经过化疗失败晚期肺癌病人的疗效和安全性。研究表明，埃克替尼的疗效不逊于吉非替尼。在安全性方面，埃克替尼的不良反应发生率亦与吉非替尼相仿。作为我国首个完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，今年已经上市。

晚期NSCLC 一线化疗与靶向药物联合的优化方案：

贝伐单抗联合化疗适用于晚期非鳞癌NSCLC 2008 年Asco 年会上报告的EC0G4599 显示，贝伐单抗＋泰素＋卡铂一线治疗晚期NSCLc ，中位总生存（05 ）期123 个月，优于泰素＋卡铂化疗的103 个月，可提高患者05 率、缓解率（O RR ）和延长无进展生存时间（PFs ）。但贝伐单抗会使严重出血（包括咳血）的发生率略升高。美国FDA 于2006 年10 月12 日正式批准贝伐单抗联合泰素十卡铂用于NscLc 的一线治疗。另一项随机、双盲多中心111 期临床试验（A vAIL ）亦支持Ec0G4599 研究的结果，确定了贝伐单抗联合化疗在晚期肺癌中非鳞癌类型中的地位。
    西妥昔单抗联合化疗在晚期NSCLC 一线治疗地位确凿KRAS 突变非疗效预测标准FLEX 研究证实，西妥昔单抗联合化疗组患者的中位生存期达11.3 个月，1 年生存率接近50 % ，单纯化疗组则分别为101 个月和42 % ，联合组死亡危险降低了13 ％。FLEx 研究以肿瘤组织表达EGFR 为使用西妥昔单抗的先决条件。研究显示KRAS 基因突变的晚期结肠癌应用西妥昔单抗疗效差。因此，NccN 指南要求应用西妥昔单抗治疗结肠癌前需检测是否存在KRAs 基因突变，仅当KRAs 基因为野生型时，才建议应用西妥昔单抗。但一项基于BMSo99 研究结果表明，KRAS 基因突变不能预测西妥昔单抗治疗晚期NscLc 的疗效。2009 年Asco 公布的一项对FLEx 研究中患者标本KRAs 突变检测结果显示，KRAs 突变状况不能预测西妥昔单抗联合化疗一线治疗EGFR 阳性晚期NSCLc 疗效。NccN 指南推荐西妥昔单抗联合长春瑞滨＋顺铂方案用于体力状态评分( Ps ）为小于2 分的局部进展或复发性NscLc 的一线治疗。2009年世界肺癌大会( wcLC ）公布的一项对西妥昔单抗联合含铂化疗一线治疗NSCLC 的随机对照n ＋班期临床试验的Meta 分析结果显示，与单纯化疗相比，西妥昔单抗联合化疗的0S、PFS 和ORR 均优于单纯化疗。该Meta 分析从循证医学最高级的证据水平上证实了西妥昔单抗联合化疗在晚期NscLc 一线治疗中的地位。