进展期恶性黑色素瘤及其内科治疗

李苏宜

    恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）多发生于皮肤组织，也可发生于眼、鼻腔、咽喉、肛管直肠、中枢神经系统、淋巴结等皮肤外组织，恶性程度较高。过去的几十年中恶性黑色素瘤( malignantme lanoma, MM )发病率不断上升。联合了辅助治疗的外科手术切除可以治愈早期患者，5 年生存率约95%。但进展期患者中位生存期仅6--9月，5 年生存率不足5%，从化疗、免疫制剂、生物化疗、靶向药物等方面探索新的治疗策略就显得尤为重要。进展期恶性黑色素瘤一直是难治性肿瘤之一，如果转移灶局限且基础情况良好，可以考虑手术切除转移灶， 其中部分患者通过手术可以延长生存期。年轻且重要脏器功能良好者，可以考虑大剂量IL-2，而老年体弱者可以考虑单药化疗。过继细胞免疫治疗因疗效确切，不失为一种有效治疗手段。疾病进展迅速者则选择联合化疗或生物化疗。新分子靶向治疗方面有一定的进展，　Ipilimumab（MDX- 010）是一种新型的CTLA- 4（cytotoxic T-lymphocyte antigen- 4，细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4）抑制剂，美国FDA 今年批准用于治疗不能手术切除的或转移性患者，这是10 多年来首次批准治疗恶性黑色素瘤的新药。

细胞因子治疗是转移性患者基础手段，INF-α、IL-2早已用于MM 治疗。高剂量IL-2用于转移性MM 患者也被FDA批准，不同部位肿瘤及肿瘤负荷量大的患者治疗后都可以产生免疫应答。其中部分患者可以产生长效免疫应答。尽管高剂量IL-2毒性反应较严重, 一般在治疗结束后可以缓解。

黑色素瘤一直被认为是化疗抵抗的肿瘤,单药化疗疗效差。除了达卡巴嗪和替莫唑胺之外, 几乎没有任何对抗这一顽症的有效化疗药物。达卡巴嗪( DT IC )被FDA 批准用于黑色素瘤的治疗至今已有三十余年，仍是晚期黑色素瘤内科治疗的标准用药。治疗转移性黑素瘤其他常用的药物还有替莫唑胺( TMZ)、福莫司汀、顺铂( DDP)、紫杉醇等。以DTIC 为主的两药、三药、四药联合方案与DTIC 单药相比, 未见明显生存获益, 且毒副作用增加。近年来的研究表明，TMZ作用机制、生存期、有效率和毒性方面与DTIC相似, 但无进展生存期和生活质量更有优势，且胃肠道反应轻微, 可透过血脑屏障。

临床上通常会将上述两种手段联合应用。

始于1988年的过继性细胞疗法是转移性黑色素瘤治疗的有效治疗手段，是应用肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TIL)体外扩增的方法治疗转移性患者，这种疗法多用于根治术后的辅助性治疗。治疗标准方法难以奏效的转移性患者时通常先给予化学药物治疗清除淋巴细胞, 再给予自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)联合大剂量IL-2治疗，客观缓解率达到50%左右。基因修饰淋巴细胞治疗的方法正在探索中。

肿瘤疫苗可以增强机体对肿瘤细胞的识别, 还可以通过活化淋巴细胞, 增强抗肿瘤免疫应答。然而，疫苗治疗的效果并不很满意, 大多数检验肿瘤疫苗效果的临床随机试验并没达到预期的目标。推测荷瘤患者存在免疫抑制，不适合疫苗治疗, 疫苗只能被用于根治术后的患者。不过，新型的MM疫苗疗法也在探索中。

恶性黑色素瘤细胞信号传导通路的异常逐渐为人们所认识， 一些针对基因突变的靶向药物用于治疗恶性黑色素瘤的临床研究。细胞毒性T淋巴细胞抗原4 ( CTLA4 )是T细胞表面的抑制性蛋白, 抑制机体对肿瘤抗原免疫应答, 限制免疫治疗效果。Ipilimumab 是CTLA- 4抑制剂，可以有效延长转移性患者和具高危复发因素术后患者的生存期。其他靶向药物单药治疗转移性黑色素瘤的疗效不理想, 联合化疗后疗效似可增高, 纳米白蛋白紫杉醇联合贝伐单作为黑色素瘤的一线治疗,可延长患者PFS和OS。一些靶向针对BRAF、N-ras和C-Kit等基因变异的药物, 如单克隆抗体、反义核酸、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及血管生成抑制剂等有部分进入临床试验。由于新的治疗靶标不断出现, 这种疗法具有广阔前景。