化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）(三)

                  李苏宜  东南大学临床医学院肿瘤学教研室

 

造血系统毒性

      几乎所有的化疗药物均具有不同程度的造血系统毒性,是最常见的剂量限制性毒性之一.。某种意义上来说,预防和处理好骨髓抑制是化疗能否成功的关键因素之一。

由于红细胞寿命长约120天,血小板7天,而中性粒细胞仅8小时,因此,受细胞毒化疗药影响最大的是白细胞,尤其是中性粒细胞。随着用药剂量的增大或因骨髓造血潜力的下降，血小板、红细胞也会受到不同程度的影响。

中性粒细胞减少所伴随的感染成为血液毒性中最为重要的问题。

一、         有关内容复习

    血液细胞一般可分为红细胞、白细胞、巨核细胞三类。骨髓中多能干细胞分化为淋巴系干细胞、骨髓系干细胞，前者分化为淋巴细胞，后者逐级分化为红细胞、粒细胞和巨噬细胞、巨核细胞。

1、  红细胞系统的增殖分化

    骨髓系干细胞分化成具有细胞性质的原始细胞，称为前成红细胞的前驱细胞，数次分裂后分化为后成红细胞的前驱细胞。成红细胞在骨髓中继续分化，脱核后成为网质红细胞，从骨髓中释放到外周血，形成成熟的红细胞。

红细胞系统的增殖分化，通过肾脏分泌的红细胞生成素进行调节。

2、粒细胞系统的增殖分化

   骨髓系干细胞分化成粒细胞-巨噬细胞前驱细胞，在集落刺激因子的作用下，分化为粒细胞前驱细胞和巨噬细胞前驱细胞。粒细胞前驱细胞再分化为成髓细胞，进一步分裂分化为成熟的不再分化的中性粒细胞。巨噬细胞前驱细胞也经过多级逐级分化成为巨噬细胞。

成熟的中性粒细胞并非立即释放于外周血中，而是储存于骨髓池中。释放入血的中性粒细胞首先停留在血管内边缘池、循环池，然后才移行入组织内。

3、巨噬细胞系统的增殖分化

    从多能干细胞分化为髓系干细胞，进而分化为骨髓巨核细胞的前驱细胞，并在骨髓中进而分化为成熟的巨核细胞，经三次倍增后一个巨核细胞可产生约2000个血小板。

二、            白细胞减少

1、  最常见的毒副反应之一是大多数化疗药物的剂量限制性毒性。其中发生率高且严重程度强的药物有IFO、NVB、Taxol、Aom、eAom、THP、Vm-26、Vp-16、VDS、MTX、CBP、CTX、BcNu、AcNu、ccNu、GEMIAR、TOP、DTIC、Melphalan、HCPT等。其中对血小板有明显抑制作用的有GEMIAR、MMC、TOP等，而ccNu、MeccNu、BcNu、CBP多为迟发性骨髓抑制，MMC、MIT、5-Fu等为中轻度，BlM、PyM和VcR则几乎无骨髓抑制毒性。MMC、马法兰有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需6周以上。

除药物品种以外，对白细胞下降还有影响的因素包括：药物剂量、给药方法、既往化疗情况、患者一般状况等。患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、盆胸部位放疗史、化疗史者更易引起明显白细胞下降。

2、白细胞下降与发生感染的危险性与危险程度及持续时间呈正相关。末稍血液中性粒细胞低于1*10⁹ /L时，感染发生的机率、严重程度及持续时间均明显上升。当中性粒细胞计数≤0.5*10⁹/L持续15天以上时，感染发生率为100%，严重感染约占60-70%，其中致死率达50%。

3、关于基因重组人粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

这是两种含有170个左右氨基酸含糖链的糖蛋白，是基因工程产品。体内参与分泌G-CSF的细胞有单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓间质细胞和中性粒细胞。

（1）              对前驱细胞作用：G-CSF诱导骨髓中多能干细胞向骨髓系干细胞分化，缩短多能干细胞的休止期（G₀），这种诱导的过程是通过刺激粒细胞-巨噬细胞前驱细胞形成粒细胞集落，即向成髓细胞（即不成熟的粒细胞）转化，反馈性刺激骨髓系干细胞向粒细胞-巨噬细胞前驱细胞分化而达到目的的。同时对成髓细胞向成熟的中性粒细胞转化的整个过程（包括分化、增殖、成熟）均有促进作用。因此G-CSF对中性粒细胞系的作用是特异而且迅速。

GM-CSF则是以未成熟的前驱细胞为靶点的，主要作用点是促进粒细胞骨髓系干细胞向粒细胞-巨噬细胞分化、增殖，促进粒细胞-巨噬细胞混合集落的形成，同时还促进骨髓系干细胞向前成红细胞系的前驱细胞和巨核细胞系的前驱细胞分化、增殖，但对后两者的刺激明显减小。因此，相对于G-CSF来说，GM-CSF具有更广泛的生物学作用。

（2）对成熟中性粒细胞作用：G-CSF和GM-CSF均可延长成熟中性粒细胞的寿命、促进其活性增加（包括吞噬能力、杀菌能力、对外来异物的粘着能力等），G-CSF可增加其游走能力，GM-CSF则抑制粒细胞游走能力。

（3）动员作用：G-CSF和GM-CSF均可动员成熟中性粒细胞从骨髓及血管内缘细胞边缘池进入外周血液循环，以G-CSF为显著。

（4）不良反应：两种因子均可表现为骨痛。长期应用G-CSF偶可见到脾脏肿大等造血亢进的报道。GM-CSF可有流感样症状和发热等。总体副反应不大。

4、G-CSF和GM-CSF用药原则

美国临床肿瘤学会（ASCO）1994年制订，1996年修

基本原则如下：

（1）已确定疗效：可以明显改善中性粒细胞的减少，减少抗生素的应用，缩短住院天数。且其疗效不随化疗周期的增加而减低。对于常规化疗来讲，在G-CSF和GM-CSF保驾下，可提高化疗用药量8%~13%，尚没有肯定显示增加无痛生存期和生存期的证据。

（2）一般不做预防性应用的原则。但是，如果患者出现发热性中性粒细胞减少的可能性超过40%，那麽即使是初次化疗也可考虑预防性应用。

（3）如果初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少，并延迟化疗的正常进行或使药物剂量减少，则在下个周期化疗时可预防性应用。

（4）对于无发热的患者即使中性粒细胞减少，原则上不使用。对于有发热的患者，CSF与抗生素合用的价值不十分明确，但对于存在一些感染危险性高的患者可以考虑两者合用。

（5）对于以提高抗癌药物剂量为目的的应用CSF，目前不做常规推荐，但可以有计划的进行研究性使用。

（6）CSF应避免与放疗同时应用，否则容易导致严重的血小板减少症。

（7）儿童剂量不明确，一般与成人相同。

（8）CSF应用时间一般为疗后24~72小时，持续至中性粒细胞总数达10*10⁹/L为止。实际上也允许在化疗后较短的时间内使用，应考虑到患者的状态、经济花费等。

三、            血小板下降

1、如果依据病人的年龄、以往放疗等情况，选用恰当的药物剂量和联合用药方案，化疗诱导血小板减少而导致严重副反应并发症除个别药物（如GEMIAR）外，并不常见，很少成为剂量限制性毒性。通常情况下，血小板下降与白细胞下降是相伴而行的，是骨髓抑制严重程度的临床信号。MMC反复应用后常导致慢性血小板减少症，应予以重视。引起血小板下降的药物常用的有GEMIAR、MMC 、Vp-16、CBP、CTX、TOP、ADM、亚硝脲类、Ara-C等，除MMC、亚硝脲类、CBP 外其他药物引起血小板下降发生最低值的时间多在停药后10天左右，持续10天左右。而这几种药则多在第3~4周，恢复时间也长达2~3周。

2、  当血小板计数下降到5万/mm³以下时，会有出血危险；当血小板计数下降到2万/mm³以下时，出血危险很大；当血小板计数下降到1万/mm³以下时，易发生危及生命的中枢神经系统出血，胃肠道大出血和呼吸道出血。输血小板悬液的指征如下：（1）出现出血症状或出血倾向性迅速增强；（2）血小板计数≤1.5万/mm³；（3）停药72小时以内即出现中度及以上血小板减少者。成年人每次输注血小板10~20^U悬液，每4~5天一次疗效欠佳，原因多方面，与血小板自然寿命、免疫因素有关。

3、造血因子的应用

个别因子已正式应用于临床。相对成熟的因子有IL-11，其它还有TPO、IL-6、IL-3、PIXY321、SC55494等。还有部分因子正在进行临床试验，达到接近临床应用地步。

（1）IL-11

重组人IL-11由美国研制成功，FDA批准1997 年上市。截止2002年初，是世界上唯一治疗化疗致血小板下降正式有效药物。

人体内的IL-11是由原始骨髓基质细胞系产生，它能刺激原始造血干细胞的生长，并能促进巨核细胞的前驱细胞分化、成熟。重组人IL-11由177个氨基酸组成的成熟的多肽，无糖基化。与天然的IL-11相比，仅在末梢少一个脯氨酸，体内外活性实验无差别。在重组人IL-11作用下体内发育成熟的巨核细胞在超微结构上正常，形成的血小板在形态、功能、寿命方面也与正常血小板相同。经过国际上至少三个100例左右样本的多中心临床实验证实IL-11不但可以干预血小板计数最低值，还可干扰血小板计数低于正常值的持续时间（约缩短1/3~1/4）。整个疗效评定它对血小板生长的刺激程度为中等。常见不良反应为浮肿、全身乏力、肌肉疼痛、关节部位疼痛和注射部位红肿等。

（2）TPO

促血小板生成素由332个氨基酸组成的长链多肽，是作用于巨核细胞系统增殖分化及血小板的特异性调节因子。体内实验发现TPO可上调骨髓内巨核细胞扩增9倍左右。

一般应用TPO后第4天血小板开始增加，第6天可较用药前提高6倍。1996年和1997年分别在柳叶刀杂志和新莫格兰杂志上发表了有关TPO的临床研究报告，指出TPO可以明显增加血小板水平，其维持时间可达三周，所增加的血小板功能正常，且对白细胞、红细胞无影响。

异源蛋白和多肽的一些非特异性毒性TPO也有，比如肌肉疼痛、全身乏力等。

目前正在进行临床实验的因子还有IL-3的高素和受体片段——synthokine融合蛋白PIXY321等。IL-6早在10年前就完成了I期临床实验，Ⅱ期临床结论也于6年前发现多篇，终因其常见的不良反应（乏力、骨痛、寒战等）和非常见不良反应（房颤、神经毒性）过重未能克服，尽管疗效确切仍未能通过FDA认证。

总之，临床上需要的低毒高效升血小板药物的目标未达到。

四、            血色素减少

1、虽然化疗药对红细胞前驱细胞的影响程度与粒细胞前驱细胞和巨核细胞前驱细胞相同，但是由于红细胞的半寿期较长，所以血红蛋白下降程度没有其他半寿期短的细胞明显。抗代谢药物MTX、TMTX、5-Fu、6-MP和一些烷化剂影响前成红细胞和成红细胞的DNA合成，长期应用可引起不同程度的血色素减少。

2、化疗引起严重贫血而需要输血的情况不常见，如果低于血红白蛋白9克/dl时，要排除其他可引起血白蛋白降低的原因，例如溶血、失血等。当H6低于8克/dl时则，需要治疗。

治疗措施包括成分输血和EPO应用两种

3、EPO

体内EPO产生的主要部位是位于肾小管周围的毛细血管内皮细胞，但也有认为应是肾小管细胞，除肾脏外，肾外性EPO的主要产地是肝脏。EPO主要作用于后成红细胞系前驱细胞，促进其增殖及分化，其次作用于前成红细胞。

基因重组人红细胞生成素rhuEPO与天然EPO在结构上基本相同，作用靶点相同，是一种酸性糖蛋白。

体内EPO受到贫血、心肺疾患、高原缺氧等因素导致动脉血氧分压下降时的刺激可明显升高，最高可增幅达100~1000倍。然而癌症患者在慢性贫血时体内EPO水平不升反降。

上90年代中期以来，大量的临床资料证实EPO能增加化疗诱发贫血病人的血红蛋白水平，明显减少了输血的需要。目前用法为50~100u/kg皮下注射，连续应用2~12周，3周无效时可增至300 u/kg。

五、            血栓形成

大量的资料证实抗癌药物的应用是造成血栓性疾病发生发展的独立性因素。

1、发生机制：不十分清楚有以下几种解释。

（1）血浆蛋白C与蛋白S水平下降

血浆蛋白C具有凝血抑制因子（维生素K依赖性）和纤维蛋白溶酶原物质双重角色蛋白S则是参与活化蛋白C的辅助因子。

在开始化疗后的1-2周血液中的蛋白C和蛋白S水平较治疗前显著下降，发生率在80%左右，原因可能与化疗药物抑制DNA和RNA的合成，导致肝脏蛋白质合成下降有关。

（2）凝血因子水平升高及其它

抗癌化疗药物可促使血液中某些凝血因子的浓度升高，抗凝血酶因子水平下降，使血液处于高凝状态。

化疗后肿瘤崩解产物的吸收、血小板质量受到破坏等均可促进加重高血凝状态

2、  临床特征

国外资料报告，在2352例化疗病人中血栓发生率5.4%，还有个别报道高达17%。

血栓形成通常在化疗后平均3~4个月出现，动静脉均可发生血栓，但以静脉血栓占绝大多数为82.8%构成比。临床症状根据不同的血栓形成部位，可表现为肢体疼痛、心绞痛、脑卒中、急性肺功能衰竭等。静脉血栓形成以深静脉血栓形成和肺栓塞多见，分别占60%和35%左右构成比，深静脉血栓形成包括肾静脉肠系膜静脉栓塞等。动脉血栓形成发生以四肢小动脉为主，约占一半，其次为脑血管意外，少见冠状动脉栓塞。

临床资料证实，化疗前即存在蛋白C 和蛋白S低下者，易发生血栓性疾病；随化疗周期的增多，蛋白C 和蛋白S水平呈逐渐下降趋势。因此，开展此项指标的检测对于高危病人开展预防治疗是必要的。预防方法主要是口服小剂量阿司匹林或合用潘生丁。阿司匹林剂量250mg，一日一次。

六、         溶血性尿毒症性综合症

一些患者尤其是晚期患者有时可出现溶血性贫血、血小板减少、DIC和肾功能衰竭等症状，称为恶性肿瘤相关性溶血性尿毒症性综合症（HUS）。一些化疗药物也可引起，HUS称为化疗相关性HUS。HUS一旦发生死亡率高，诊断和治疗均不易。

1、  病理特点

化疗相关性HUS的共同病理特征为广泛的微血管病变，累及多个系统和器官。尸检发现：肾脏弥漫性和局灶性相间的肾小球内皮下损伤，肾梗死并伴明显的肾小球动脉硬化，肾小球血管内及肾小管内皮细胞内有大量不典型细胞核；肺和脑广泛性小动脉和微动脉内皮增生和损伤，微血管形成及管腔闭塞。

2、  发生机制

尚未完全清楚，主要有以下几种解释：

（1）MMC、DDP等化疗药物直接损伤肾脏，但与化疗相关性HUS的病理特点并非完全吻合。

（2）循环系统内免疫复合物的产生及血管内皮的损伤伴血栓形成共同组成了化疗相关性HUS的临床基础。但可能不是唯一的发生机制

（3）其他机制：从凝血因子Ⅷ水平较高的患者应用MMC等化疗药时发生化疗相关性HUS的危险性高，还有人提出该病属遗传性倾向发生的疾病，化疗只是诱因而已。

3、  相关因素

（1）药物种类：最易发生的药物MMC，其次DDP、CBP、BLM其他药物罕见报道

（2）瘤种：腺癌尤其是胃肠道腺癌、肺腺癌、乳腺癌较常见

（3）瘤期：肿瘤缓解期、肿瘤负荷无或很小的病人

4、  临床表现

 总的发生率查不到资料，个别报道MMC引起HUS发生率4%左右，最高15%，样本量均不大。

有急性和亚急性两种形式，可以发生在化疗中，化疗刚结束或化疗后2~4个月。急性病变的特点是突然爆发伴有明显的微血管病变化，进行性溶血和血小板下降，快速进行性肾功能衰竭且常见急性呼吸紧迫综合征。亚急性者开始一般为隐匿的微血管病变，血小板下降轻微，迁延性、进行性肾功能衰竭是其主要表现。在化疗相关性HUS中，中枢神经系统也常常受累，并可出现脑血管意外和心肌梗死。生化检查：直接胆红素、肌酐、尿素氮均升高，外周血检查有大量的碎裂血细胞是其特征，伴Hb、plat计数、血细胞容积、血清结合珠蛋白均降低。纤维蛋白原及因子Ⅷ明显升高，免疫复合物、免疫球蛋白G含量也显著增加。

5、  诊断

化疗相关性HUS的诊断较困难，建议标准 ：

（1）       恶性肿瘤患者尤其是处于临床缓解期内者；

（2）       接受了相关药物治疗如MMC、DDP、CBP、BLM；

（3）       用药期或结束后出现阴性的溶血性贫血、血小板减少，外周血涂片见到碎裂血细胞，血细胞容积≦25%，结合珠蛋白在正常值下限的50%，LDH升高；

（4）       肾功能损伤；

（5）       髓象示红系及巨核系增生或正常。

6、  鉴别诊断

（1）儿童特发性HUS：多发于健康儿童，与肿瘤及化疗无关（2）传统成人HUS：常与口服避孕药及产后状态有关，与肿瘤及化疗无关（3）恶性肿瘤相关性HUS：多发于晚期病人，与化疗无明显关系，易出现DIC，肺、肾损伤不常见。而化疗相关性HUS则多发在肿瘤缓解期，与化疗相关，很少发生DIC，肾脏受累是其突出特点。不排除两种HUS并存情况发生。

7、  预后

很差，未经治疗中位生存时间6-8周。

一种被称为SPAI的去除血中免疫复合物的疗法可以对那些血中免疫复合物水平高而补体水平低下病例最易见效，可以使溶血减轻、肾功能稳定或改善。延长生存期至6个月左右。

（2002年收笔）