化疗常见不良作用发生机理及对策（教案）（二）

李苏宜东南大学临床医学院肿瘤学教研室 

*消化道毒性

消化道毒性发生率高、严重程度重，对人体的生理和心理干扰均较严重，是大多数化疗药物的剂量限制性毒物之一，表现多样化。近二十年以来，人们在对化疗引起消化道毒副反应发生机制的认识，在临床及基础的对抗措施研究方面均取得了长足的进步。

一. 恶心、呕吐

1. 概念  恶心是指病人对胃部不适的主观感觉，通常伴有呕吐的欲望。呕吐则是指通

过口腔强迫性排除胃、十二指肠甚至空肠的内容物。

恶心呕吐可以导致：①心理障碍；

②营养素热量摄入不足及体重丢失；

③水电解质紊乱；

④常见化疗毒副反应，多数化疗药物的剂量限制性毒物之一。

2. 发生机制

十分复杂，尚不完全清楚。主要机制已明。呕吐的发生受位于延髓的呕吐中枢所控制，通过接受和协调以下三个主要部位的信号而激发呕吐：①外周输入信号，包括来自迷走神经、脊髓---内脏、前庭---小脑输入的信号；②大脑皮层输入信号；③位于延髓最后区的呕吐信号介导区输入的信号，该区含有多种受体，被称为化学受体激发区（CTZ）。化疗药物或放疗通过促进神经活性物质如5-HT、多巴胺等的释放，激活迷走神经传入枝等外周、中枢神经系统内的相应受体，直接作用于或通过CTZ介导作用于延髓的呕吐中枢导致呕吐发生。

3. 5-HT在化疗引起呕吐发生中的作用

化疗药引起的恶心、呕吐最初启动部位是位于胃肠道或化学受体激发区的神经受体，目前认为与呕吐启动、呕吐信号传递至呕吐中枢有关的神经受体有：①多巴胺受体D₂、组织胺受体H₁、毒蕈碱型胆碱能受体M、阿片受体及5-羟色胺（5-HT）受体。应用不同的受体拮抗剂，均可收到不同的抗呕吐效果。其中，5-HT受体在化疗药所致呕吐的发生过程中，起着重要的作用。

5-HT是一种神经介质，胃肠道含有人体总量的80%，其中95%存在于肠粘膜、嗜铬细胞（ECL细胞），血小板含11%，其他组织包括中枢神经系统约含9%。目前已发现5-HT受体有四个变型，即5-HT₁受体，5-HT₂受体，5-HT₃受体，5-HT₄受体。其中，只有5-HT₃受体与化疗呕吐有关。5-HT₃受体存在于外周组织和中枢神经系统，尤其以外周迷走神经传入枝及延髓的CTZ含量最高。

目前认为，在化疗药引起的呕吐起活性作用的是ECL细胞释放的5-HT，而非血循环中的5-HT，这样可以解释为什么类癌病人血循环中的5-HT升高而无强烈呕吐的现象；化疗药物导致呕吐能力的强弱，与其促使ECL细胞释放5-HT的能力呈正相关；5-HT水平升高主要与急性呕吐相关，与迟发性呕吐关系不大。

ECL细胞受化疗药刺激释放5-HT，作用于延髓最后区的CTZ，CTZ介导致延髓呕吐中枢兴奋；5-HT还可以刺激迷走神经的传入枝或内脏神经，将呕吐信号直接传递至呕吐中枢。5-HT₃拮抗剂阻滞5-HT₃受体（以阻滞外周神经的5-HT₃受体为主）达到控制呕吐的目的，因而，①此类药主要对急性呕吐有效，②单药应用不可能达到100%的控制率，因为还有其它受体如D₂，H₁受体起作用。

4． 呕吐分类

①急性呕吐：应用抗癌药物后24小时以内发生的呕吐，此型多发生在用药后的1~2小时以内；

②迟发性呕吐：应用抗癌药物后超过24小时发生的呕吐，有时可持续数日；

③预期性呕吐：应用抗癌药物之前即发生的呕吐。

5． 化疗药致呕吐相关因素

药物方面：品种、剂量、给药途径、既往化疗情况、联合化疗方案、是否合用一些致呕抗生素。

对抗措施：5-HT₃受体拮抗剂剂量、途径、是否联合用药。

患者因素：是否休息好、心理状态、体质状况、年龄、饮酒史、肝肾脏器功能、有无疼痛、消化道有无梗阻、胆道有无梗阻。

强烈及中强烈致呕药物：DDP、DTIC、CTX、Ara-C、ADM、eADM、BCNu、CCNu 、PCZ、THP、AcNu

中度致呕药物：IFO、DNR、GEMZAR、HCPT、MTX、Taxol、CPT-11、Topotacan

轻度致呕药物：5-Fu、MMC、Vp-16、Vm-26、VDS、Docetaxol、MIT、CBP、L-OHP

低度致呕药物：VcR、BLM、PYM、NVB

通常情况下，化疗剂量大，易发生；全身给药发生率及严重程度超过局部；年龄小相对耐受好一些；再次化疗者抗呕吐疗效有可能低于初次；酗酒者因受体部位敏感性低而止呕疗效相对较好；情绪紧张，休息不好者抗呕疗效相对较差；单药5-HT₃受体拮抗剂不如联合用药疗效好；女性患者更易呕吐；联合化疗中的致呕毒性叠加可增加抗呕难度。

6． 抗呕治疗原则及疗效评定标准

原则：①预防性应用原则：治疗性应用较化疗前应用止呕药疗效差；

②综合考虑原则：应对与呕吐发生的有关因素进行综合考虑，选择恰当的抗呕吐药物及剂量，包括化疗药致呕能力的判断、剂量是否过量的判断、患者在生理、心理和经济诸方面承受能力的判断等；

③联合用药的原则：恰当地选择不同作用机制的抗呕药物联合用药，单药应用固然疗效欠佳，但盲目地多个药物随意叠加也不可取，以适当为准绳；

④充分估计抗呕药毒性的原则：对各种抗呕药的毒副作用应予以充分的认识和重视，以利于避免和/或及时处理。

疗效评定：

  化疗呕吐分三级：①轻度：每日少于5次；

                  ②中度：每日达到和大于5次，少于10次；

                  ③重度：每日达到和超过10次。

  抗呕疗效：①显著：完全控制，无呕吐+无轻度恶心；

            ②有效：部分控制，无呕吐+中、重度恶心或1次呕吐

            ③无效：未控制，≥2次呕吐。

7． 抗呕吐药分类及作用机制

目前分两类：非5-HT受体拮抗剂和5-HT受体拮抗剂，非5-HT受体拮抗剂包括作用于CTZ的氯丙嗪、灭吐灵、多潘立酮；作用于大脑皮质的安定和抗组织胺类如：苯海拉明、非那根；作用于呕吐中枢的抗胆碱类如654-2、抗组胺类药物；作用于周围神经的灭吐灵、多潘立酮和甾类激素。

5-HT受体拮抗剂包括苯甲酰胺衍生物类（BMY-25801、AHR-11190）和非苯甲酰胺类（呕必停、康泉、枢复宁、MDL73147、MDL7222等）。此类药已有至少10种进入临床应用或临床试验研究。

目前已知的抗呕吐药物多是通过阻断某部位的与呕吐相关的某种受体，中断神经传导路径的一个或多个环节而起作用：

①     灭吐灵：多巴胺受体D₂阻断药，同时也是一种弱的5-HT₃受体拮抗剂。

作用特点是具有显著的量效关系，应用剂量越大，效果越好，小剂量口服无效。可用肌注或静脉点滴，用量可达5~10支静滴，一般为3~5支静滴，化疗前1小时左右应用。

不良反应的总发生率为30%左右。剂量限制性毒性是锥体外系反应，表现为共剂失调，发生率约为5~7%，不超过9%，绝大多数轻微。合用苯海拉明，利用该药H₁受体阻断剂以外的功效——中枢抗胆碱作用可缓解或预防锥体外系症状的发生，并且联合应用还可以提高灭吐灵的止呕效果。大剂量应用灭吐灵后，其它可能出现的毒副反应有镇静（发生率约为7%左右）、轻度腹泻（发生率约为7%，可能与灭吐灵可以加速胃蠕动，加速胃肠排空有关）等。合用地塞米松不但可以提高单药灭吐灵疗效，还可以减缓腹泻的发生。

② 其他D2拮抗剂

包含吩噻嗪类（氯丙嗪）和丁酰苯类（氟哌啶醇）等。氟哌啶醇随药量增高、次数频繁而疗效越好，主要毒副反应是锥体体系反应、镇静等，近十年以来少用。氯丙嗪止咳疗效低于灭吐灵，对化疗相关和化疗无关的呕吐均有效,注意直立性低血压的发生。止呕疗效由高至低依次为灭吐灵→氟哌啶醇→氯丙嗪。

③ H1受体拮抗剂

此类药物均有不同程度的中枢抑制作用，止呕疗效不及灭吐灵和留体类激素，临床上以苯海拉明、非那根常用，目的是镇静、止呕、对抗灭吐灵锥体外系反应。

④ 甾体类激素

主要是地塞米松和甲强龙。抗呕机制不清楚，推测可能与稳定CTZ受体膜、抑制前列腺素的合成有关。此类药一般不单独应用，而与其他抗呕吐药联合，可明显提高抗呕吐效果。短时间内大剂量应用此类药物，毒性不大。

⑤ 苯的氮蕈类药物

以安定为代表，单药抗呕疗效不好。主要用于联合抗呕治疗中，以发挥镇静安神作用为主，可使患者的燥烦不安、焦虑等症状显著减低。

⑥ 5-HT3受体拮抗剂

新一代抗呕药物，特异性地阻断外周和CTZ的5-HT3受体，具有高效、低毒特点。代表药物是枢复宁、康泉和呕必停。

经过多个多中心双盲随机临床试验证实，5-HT3受体拮抗剂在抗化疗呕吐疗效方面显著高于灭吐灵，毒副反应显著低于灭吐灵，且用药简便，是目前最佳抗化疗呕吐药物。

此类药物严格遵循止呕药应用原则中的预防性给药的原则，在呕吐已发生的挽救性治疗中，疗效大打折扣，虽有一定效果，却远不及预防性治疗。

用法：（推荐应用方案）

枢复宁：临床上常用方法有：

a、  化疗前10~20分钟，静慢注8mg，2~4小时后重复1次，以后每8小时重复1次。

b、  24~32 mg总量平均至每1小时内，24小时持续匀速静注。

   以上两种方法用于强烈或中强烈致呕药物大剂量应用时的抗呕治疗。

c、疗前15分钟  4~8 mg，疗后 4~8 小时一次或不予补充，配合其他抗呕药物应用。

    康泉

每日1次或隔日1次，每次常规剂量3 mg，每日最大剂量不超过9 mg，重复使用时应间隔至少10分钟以上。

康泉的抗呕吐疗效不存在剂量效应关系。

各种止呕药单药疗效排列如下：

5-HT₃受体拮抗剂〉〉灭吐灵（D₂受体拮抗剂）>甾体类激素〉H₁受体指抗剂〉安定〉抗胆碱类（654-2）

⑦ 联合用药

公式：神经递质阻断剂+甾体类激素+安定。过去，常以灭吐灵为中心联合，现在常以5-HT₃受体拮抗剂为中心联合。

8、迟发性呕吐

化疗用药24小时后发生的呕吐，通常持续48~72小时，个别可长达120小时及以上。最容易导致迟发性呕吐的药物是顺铂。发生机制可能是：①化疗药及其代谢产物在体内残留；②化疗对胃肠道的直接损害，导致胃炎、肠炎等；③心理因素，情绪变化。

迟发性呕吐的发生机率及其严重程度与急性呕吐的严重程度呈正相关，但在严重程度上不及急性呕吐，5-HT₃受体拮抗剂疗效欠佳。主要是通过针对急性呕吐的控制，间接达到控制迟发性呕吐的目的。一旦发生，则通常要用甾体类激素的联合方案止呕。

9、预期呕吐

目前认为纯属条件反射，受多种因素决定，包括性别、性格、既往化疗经验、精神状况等，以心理调节、镇静、抗焦虑为主。

二.         味觉改变和食欲不振

味觉改变是指化疗药物引起患者在化疗期间和过后的一个时期内的味觉的各种变化，包括味觉减退、味觉缺失和味觉异常（又称味觉倒错）三种类型。可引起患者的不良心理反应，加重食欲不振，加重厌食情绪。在恶心呕吐控制率大幅提高的今天，味觉改变相对显出其不良影响的作用了。

可以引起味觉改变的化疗药常见的有CTX、5-Fu、DDP、DTIC、MTX和VcR。一些新的化疗药物尚不十分清楚。

另外对味觉改变还有影响的因素包括口腔卫生状况差、周围环境中存在不良气味、舌苔增厚、年龄较大而味蕾退化等。

常见味觉改变表现如下：

1、  对苦味的感觉阈下降

表现为持续性或间断性的口腔苦味感觉，或者对氨基酸含量高的食物如肉类表示厌恶。

2、  对甜味的感觉阈升高

需要几倍于患病前的糖量，才能获得与患病前一样的甜味感觉。

3、  对味道反应错位

例如进食甜食口腔发酸，或者有微辣的感觉

4、  其他异味感

例如持续性、间歇性金属性味觉、药物味觉、口腔无味等。

食欲不振的发生率几近100%，多发生在用药的第1~2天起始，可以不伴有恶心呕吐，与恶心呕吐的发生机制不完全相同，可能与化疗药物损伤胃肠道细胞，导致消化酶的分泌量下降，活性减低等有关。

以上两种副反应均为化疗不可避免的副反应，停药后可很快恢复，危害性不大。临床上可用多酶片、胃肠动力药物和孕激素、小剂量胰岛素、甾类激素等对抗。

三   腹泻和便秘

由于肠粘膜细胞分裂增殖速度很快，因而易遭受细胞毒抗癌药的直接抑制或破坏，引起肠粘膜的萎缩，肠绒毛变短或剥脱，小肠吸收面积减少，粘膜完整性破坏，导致消化障碍，蔗糖、麦芽糖消化不充分，这些未被消化的蔗糖、麦芽糖增加肠内容物的渗透压，导致大量细胞外间质液体渗透到肠腔内，形成腹泻。

腹泻的发生率、严重程度及持续存在的时间与化疗药物的种类、剂量有关。易引起腹泻的药物有5-Fu、CPT-11、MTX等，较易发生腹泻的药物还有Ara-c、ADM、Vp16、HCPT、TOP等。

CPT-11导致严重腹泻的主要原因是与其体内特殊的代谢过程有关。CPT-11主要在肝脏转化成活性型SN-38，后者与肝脏的葡萄糖醛酸结合，经由胆汁排入肠管。在肠道内，经肠内细菌产生的β-葡萄苷酸酶的作用，产生游离SN-38，SN-38具较强的细胞毒性，可直接损伤肠道粘膜细胞。

另外有一些药物可致患者疗后出现不规律的大便干结，通常伴有腹胀，腹部不适或疼痛。这些药包括VCR、VDS、NVB、5-Fu和5-HT3受体拮抗剂。原因是多方面的，包括神经毒性引起胃肠道平滑肌应激性下降，蠕动减缓；抑制胃肠道分泌；进食不足；脱水；和电解质紊乱如低血钾、高血钙等。

腹泻的处理公式  停药+平衡补液+对症处理

干结的处理公式  饮食调节+胃肠蠕动促进剂+缓泻剂 必要时灌肠

四. 口腔炎和食管炎

正常口腔粘膜的复层鳞状上皮处于不断脱落、不断更新的状态，基底干细胞层的细胞分裂增殖并移至粘膜表面进行替代更新，这一过程约需7天左右。化疗药通过非特异性暂时抑制干细胞的分裂增殖，干扰脱落上皮的正常替代，导致粘膜萎缩，发生炎性反应甚至糜烂、溃疡。一般发生在化疗药注药后5~7天，2~3周内愈合，不留疤痕。早期表现为轻度的红斑、水肿、口腔干燥及轻度灼热感，继之可出现疼痛、溃疡甚至出血。

在口腔炎的基础上，在骨髓抑制发生的基础上，极易发生口腔的真菌感染，以白色念珠菌感染为主，表现为口腔强烈的烧灼感、咽部疼痛感、食物不易下咽，查体可见舌、颊、咽黏膜类干酪样白斑，严重者形成大片状白膜，易于刮掉，露出红色溃疡面，更有甚者可播散至食管、气管及肺部。

在早期发生口腔炎的病人，注意向口腔真菌感染转化，尤其是合并存在骨髓抑制者。

处理原则

1、  止痛：采用局部表面麻醉药物，包括利多卡因、普鲁卡因、的卡因等漱口。

2、  抗感染：采用抗生素漱口液在饭后、睡前漱口

或者口腔护理。

3、  预防：

复合B组维生素和叶酸不能防止口腔炎的发生。

采用别嘌呤酸含漱只对5-Fu引起的口腔炎有预防作用和治疗作用，预防用药时分别在5-Fu静注后的0、1、2、3小时含漱，治疗用时可每天含漱10~15次以上。

4、  治疗：甲氰味胍非稀释下直接涂敷；

沙棘油漱口；

大剂量维生素C输注；

必要时全身应用抗菌素。

真菌感染时，应按照浅表真菌感染处理，以口服抗真菌药物治疗为主。

在化疗药物发生口腔炎的基础上，常可以并发细菌感染，引起溃疡加深，边缘肿胀高起，中心部位有黄白色坏死物，大小不一。在选择广谱抗生素漱口、口服，必要时静脉输注。

食管与口腔的粘膜相同，因此各种导致口腔炎发生的因素均可能同时造成食管粘膜的损伤。与口腔炎相比食管炎发生率较低，一旦发生，痛苦较口腔炎更大，是为剂量限制性毒性。早期表现为进食咽下胸骨后疼痛，轻度的进食固体食物梗噎感，间歇性或持续性胸骨后疼痛感等，严重者可出现食管溃疡，少量出血，也可合并真菌感染，全身反应可有发热，处理方法同口腔炎。

饮食方面可着意进食奶类制品，以保护粘膜，促进愈合。全身抗菌类应用应为常规方法。

（2002年收笔）