化疗常见不良反应发生机理和对策（教案）（四）

李苏宜  东南大学临床医学院肿瘤学教研室

心脏毒性

发生率较血液系统及消化道毒性为低，但是多为不可逆，易导致严重后果。且表现多样化，发病进程可早可晚—也多样化。

一．         概述

1．分类：依据心脏毒性出现的时间分为以下三型。

    ①急性毒性：在用药过程中发生，表现为非特异性心电图变化，如T波平坦、

S—T段降低、定性早搏和定上性心律失常。此型多为可逆性，持续时间短暂，一般不影响继续化疗；

②亚急性毒性：常发生在首次化疗后的4周内，也可见到二次周期后的2—3周以内，主要有心包炎、心肌缺血和心机能阻碍等。后有心脏病者和老年人（70岁以上者）可发生充血性心力衰竭；

③慢性毒性：主要是心肌病变。

2．引起心脏毒性药物

   ①  同时具备心律失常、心肌缺血、心包炎和慢性心肌病四种毒性：ADM、 eADM,、THP、MIT、 DNR和胸部放疗，阿克拉霉素；

   ②同时具备心律失常、心肌缺血等急性，亚急性毒性：TAX、 Docetaxol；

   ③可引起心肌缺血毒性：5—FU、 IL—2、 INF；

   ④可引起心包炎毒性：BCNU,CTX,IFO(其中，BUNU也有引起心律失常的报道；CTX,IFO也可引起慢性心肌病)。

二．蒽环类药物心脏毒性

具有发生率高，与累积用药量呈正相关，表现多样化，部分为不可逆毒性等特点。其中以ADM和DNR的心脏毒性最强。

1．急性和亚急性毒性

①心电图改变：最常见现象之一。是非特异性的心电图变化及心律失常。心电图可出现S—T段下移、T波低平、QRS波下降等心肌供血不足、低电压等表现和实速、室上性心律失常、室性和房性早搏等心律失常变化。除S—T段及T波异常可持续数天至2个月以外，其他表现多在1周内恢复。

这些变化一般无临床意义，对于心脏健康的患者来说，不影响继续用药，治疗前心电图是否正常，对蒽环类引起心脏毒性的发生率和严重程度是有影响的。

QRS波低电压超过40%以上变化时，不宜应用蒽环类药物。

目前以为导致以上心电图改变的机理有：

a、  蒽环类药物引起与剂量有关的组织胺浓度升高，导致低电压、心律失常和供血不足发生。

b、  抑制心肌鸟苷酸化酶的活性，干扰心肌细胞DNA合成及细胞膜的结构和功能完整性，引起心律不齐、细胞损伤。

②心包炎—心肌炎综合征：此类亚急性毒性多发生在DNA首次或第二次化疗后的4周以内，也与DNA的累积剂量有关，超过60~80mg/m²后发生率急剧上升。病情严重，表现为明显的心律失常，心肌功能障碍，甚至发生充血性心力衰竭而死亡，组织病理学检查是一种急性炎症过程，累及心包和心肌外层，常见于无心脏病史的患者。

③心肌缺血、心肌梗死。

DNA和ADM见有极道，通常在用药后数小时内发生，出现类似心绞痛的症状。易见于原有冠脉供血不足的患者，包括蒽环类药物引起的供血不足，在此基础上发作缺血和梗死。因而，临床上对于已经发现供血不足的病人，对ADM的应用应慎重。

机理比较明确：ADM、DNR可以起到刺激物的作用，引起类似肾上腺激素的刺激作用，发生血管痉挛。因此，一旦发生，应用硝酸酯类药物应该凑效。

2．慢性心肌病：

①临床特征

发生率通常在1%左右（不包括亚临床型）。临床分为亚临床心肌病，非致死心肌病和致死性心肌病三种。

亚临床心肌病仅仅是同位素血池扫描时发现心脏功能受损，患者可无任何症状，多在常规剂量治疗后6~8个月发生；

非致死性心肌病可表现为低血压、窦速或缓、心室肥大、房早、心肌劳损、预激症候群等。

致死性心肌病则表现为充血性心力衰竭，发生时少有前驱症状，以急骤性发作最为常见。迅速出现窦速、呼吸困难、肝肿大、肺水肿、胸腔积液和全身水肿等。出现时间多发生在ADM后30~40天，个别报道右长达190天或短至10天。这些都是特例。一旦发作，基本死亡，病期不超过10天。

②发生机理：

病理组织学检查：光镜下可见心肌细胞广泛退行性变及间质水肿，电镜下一派心肌细胞变性坏死的景象，包括肌纤维部份或全部缺失，线粒体变性，纤维化等。

蒽环类药物细胞毒机制包括了嵌入DNA,抑制RNA, 抑制蛋白质合成，干扰细胞的氧化磷酸化过程等相对较广泛的环节。

推测蒽环类药物通过产生自由基和过氧化脂质，抑制心肌细胞Na⁺--K⁺--ATP酶系统活性及K⁺运输，抑制心肌细胞的核酸代谢，抑制细胞呼吸链功能等有关。还可能与心肌细胞受损后释放自身抗原引起免疫应答有关。还可能与干扰心肌膜Ca⁺通道正常运作，改变了细胞膜的流动性有关，也可能与ADM结构中含氨基糖引起氨基糖化致心脏病有关。

③相关因素

严格的剂量毒性效应关系是存在的。ADM累积剂量在450mg/m²，体表面积时，发生率不足1%，超过500 mg/m²，体表面积时，迅速上升至20%左右，超过700 mg/m²，体表面积时则高达40%左右。

与药物输液方式有关。3周一次注药在同等剂量下要比周疗法毒性大，持续静脉点滴较静脉输注的毒性要小，但是，主张中心静脉注药，以防渗漏。

与心脏的状况有关。承受过心脏放疗，患有心脏病史的患者，发生北及其严重程度均高。

与化疗药物毒性叠加有关。包括CTX、ZFO、5-Fu等在内，均有心肌损伤的报道，含用时应予以充分关注。

与年龄有关。15岁以下儿童发生率高于成人4~5倍，机制不明。

④LVEF

蒽环类药物心脏毒性的监测手段很多。包括心电图、心机酶学测定，超声心动、心内膜活检等。目前认为最佳监测指标是LVEF。

LVEF概念及意义：心室舒张期内，室腔被回心血液逐渐充盈量最大,此时心室的容积称为舒张末期容积。心室射血期末容积最小，此时的心室容积称为收缩末期容积，舒张末期容积与收缩末期容积之差即为搏出量。正常人左心室舒张末期容积约这145ml，收缩期末容积约为75 ml，搏出量为70 ml。搏出量与左心室舒张期末容积的百分比即为左心室射血分数（LVEF）。正常值成人55~65%。

在评定心脏功能时，单纯考虑搏出量和单纯考虑左心室舒张期容积都是不全面的，心脏功能减退时，搏出量变化是不明显的，即此时的LVEF却可明显下降。因此，LVEF作为评估蒽环类药物心肌毒性的指标极有价值。可以及时发现临床前期的心脏功能改变，确立心肌功能受损的程度。

放射性核素心脏血池扫描技术是首选方法，其特异性及准确性均高。也易于开展，超声心动图价格便宜，也可用于LVEF的测定。但准确性相对较低，易受人为因素的干扰，不过必要时可多做几次。

适用对象：蒽环类药物应用需求的患者，原先有心脏病，胸部放疗史、心电图异常以及含用CTX等药物者，原则上都应监测LVEF。

当LVEF≥50%时，可以应用蒽环类药物，并且应在ADM累积剂量达到250~300mg/m²,体表面积时复测LVEF。之后，每次ADM前均应复测。

当LVEF<50%时，或者在动态观测LEVF时发现绝对值下降≥10%时，应停用ADM。

不遵循以上原则，将会使心肌病发生危险性提高近10倍。

⑤预防措施：

控制终身累积剂量是最根本的措施。ADM≤550 mg/m²,eADM≤900 mg/m²，THP≤1000 mg/m²，MIT≤140 mg/m²，DNR≤550—600 mg/m^2.

变更注药方式是辅助性措施：包括改良为3周的周疗法，持续24—96小时连续滴注等。

对于存在危险因素的患者，可以合用心脏保护剂，包括以下：

a、  氨磷汀（Amifortine）,一种前体药物，在体内与细胞膜结合后，发生脱磷酸化变为含有硫基的活性代谢产物，并被摄入细胞内而起到细胞保护作用。机制可能与清除自由基、减少溶解氧的利用度、促进DNA修复等有关。

b、  抗氧化剂：包括Vitc,Vite,谷胱甘肽,ATP,辅酶Q₁₀等。

c、  TAM：目前体内试验证实TAM对于包括ADM在内的许多化疗药物的药化动力学有一定的影响，可以降低外因组织对ADM的摄取量，一方面可以有效地降低毒性，另一方面也有降低疗效之嫌，请斟酌运用。

三．         蒽环类药物心脏毒性

非蒽环类化疗药物心脏毒性的发生率更低，严重程度也轻，主要有烷化剂，紫衫类和5—Fu。

1．烷化剂：多见于CTX和CFO

常规剂量下CTX罕见心脏毒性，骨髓移植技术保驾下的单次大剂量应用时则右产生严重的心脏毒性，主要是心包炎和慢性心肌病，也有急性毒性包括心律换常和供血不足的报道。

多数心包炎、心肌病发生产剂量是135—175mg/kg,停药2周左右发病.

单纯心包炎的预后明显优于心包炎—心肌炎，后者生存期仅为前者的三十分之一

（不足2周）

高剂量下CTX引起心脏毒性的机制不明，但是与蒽环类的机制肯定不同，不存在终身累积剂量问题。

IFO常规剂量下即可出现心脏毒性，但发生率极低，表现为房颤，心电图异常等。

2．紫衫类药物 包括TAX和Docetaxol

常规剂量下即可引起一些急性和亚急性心脏毒性，主要表现在两个方面：心律失常和心肌供血不足。

心律失常表现为多样性，包括窦缓、传导阻滞、房性心律失常和室性心律失常。其中窦缓为一过性，无症状，对心脏健康者无临床意义（发生率约为20%）

目前尚不能证实taxol具有终生累积剂量问题，但也不排除。

尽管紫衫醇的心脏毒性发生率很低严重程度小，但对于具有某些危险因素的患者也不宜应用，否则发生心律失常的可能性极大，这些危险因素包括：① 在6个月内有心肌梗死病史，心绞痛或充血性心力衰竭，这类病人不能耐受心动过缓；② 存在心脏传导异常，如束枝传导阻滞，Ⅰ度房室传导阻滞；③合并应用其他能影响传导功能的药物。

3．5—Fu

心脏毒性相对单一。心肌缺血是其主要毒性，严重者可发展为心肌梗死。

心电图改变呈供血不足，心肌缺血图形，包括QRS低电压，T波低平、S—T段下移甚至倒置等。可有胸骨后疼痛的表现。发生时间可在：单次用药500mg以上时的3~4小时，和持续性注药的第3、4天。

无心脏病史者发生率仅1~2%，有心脏病史者可高达5~15%。胸部放疗后应予以注意。

5—Fu心脏毒性近年来有发生率升高趋势，个别报道已达3—7%，应该与持续注药方式广泛以来，5—Fu周期用药剂量大副度提高有关。

5—Fu心脏毒性与ADM不同，无终身累积剂量问题，停用5—Fu 后多可迅速得到缓解。机制推测有三：其一，由于心肌细胞对5—Fu知感，5—Fu可直接伤害心肌细胞；其二，5—Fu促进血管活性物质释放，引起冠状动脉血管痉挛；其三，5—Fu与心肌细胞结合形成复合物，引起自身免疫反应。

应用硝酸酯类药物及钙通道阻滞剂如异撑定能够缓解5—Fu的心脏毒性，且有一定的预防作用。但不推荐用于常规预防措施。

 

l       化疗相关第二恶性肿瘤（Secondary malignancy ,SM）

恶性肿瘤的治疗的不断进步，造就出了一大批治愈和长期生存的恶性肿瘤患者，那么化疗药物自身致癌的作用也在逐年显现，越来越受到重视。

由于SM的发生，不仅仅与化疗药物、放疗有关，与常见恶性肿瘤一样，SM同样有遗传变异，免疫功能异常，其他致癌物质作用，第一次患病带来的不良心理因素等多方面因素影响，因此，很难完全界定对SM发生起决定性因素在每一个病人身上是哪种因素，作出这种精确的评估几乎是不可能的事情。

在各种化疗药物中烷化剂的致癌性最强，其次为表鬼臼毒素类，DDP和MMC也有，但极弱，其他抗代谢类药物无，一些新药和蒽环类药物不明。

一．         急性继发性非淋巴细胞性白血病（ANLL）

以烷化剂为首，其次为表鬼臼毒素类药物的化疗引起的ANLL的危险性较其他化疗药显著增高。分为烷化剂性ANLL和表鬼臼毒素性ANLL。

1．烷化剂性ANLL

与氮芥、噻口替哌、卡氮芥、环已亚硝胺和白清安相比；CTX的发生ANLL危险性最低，且存在剂量毒效应关系。发生ANLL的危险性于化疗后2年开始增高，5~10年达到高峰，然后逐渐下降。前驱表现为50%的病人表现为骨髓异常增生综合征（MDS），然后在1年内发展为ANLL。

2．表鬼臼毒素性ANLL

包括Vp-16,Vm-26，与烷化剂不同，此类ANLL多发生在化疗后较短时间，平均2~3年，而且MDS少见。

蒽环类导致ANLLE有个别报道，与此类ANLL基本相同。

化疗相关性ANLL均为常规白血病治疗方案抗拒。

二．何杰金氏病与第二原发癌

与同质的正常人群相比，何杰金氏病人群化疗后罹患ANLL的相对危险性是RR=70，其次是NHL RR=19，实体病罹患相对危险度（RR）分别为骨由瘤12、肺癌4、胃癌、大肠癌、乳腺癌、甲状腺癌均为2。值得说明的是，ANLL和NHL属少见癌种类。正常人群中发生率本身就很低，而肺癌、胃肠癌、乳腺癌发生率在正常人群中相对ANLL和NHL本身就较高，因此实体瘤的累积危险性应为显著上升。对人的危害实际力度应高于ANLL和NHL。

1．ANLL：

发病因素与化疗方案，周期数、方案种类有关，MOPP方案引起ANLL的危险性远远高于ABVD方案，10~12个周期化疗与6周期化疗相比，ANLL发生危险性高3~5倍，2~3种方案交替应用较单一方案应用，危险性提升40倍，合并应用放疗是否增加ANLL罹患危险度，尚无确论。

发病危险性于疗后2~4年逐渐升高，5~9年达高峰，15年后达平台状态。

2．NHL：

疗后5年危险性开始升高，与化疗方案，种类数，周期数似无关系。原因可能有：①诊断误差，5年后并发；②HD向NHL转化，可见于淋巴细胞为主型HD；③HD疗后急度受到严重摧残。

3．实体瘤

肺癌于疗后5年起发生率急剧上升；乳腺癌于疗后10~15年起伏病危险性上升。甲状腺癌也是10~15年，骨肉瘤平均约为5~8年。恶黑（RR=2）为疗后1~4年，可能与化疗摧残免疫功能有关。

三．NHL与SM

NHL与HD机相比，SM发生率较低，其主要原因是NHL较HD预后差，生存期短。

生存期超过15年的NHL中，罹患膀胱癌的RR=3.2， 考虑与NHL化疗方案中广泛应用CTX有关。

CTX累积剂量少于20g时，膀胱癌罹患相对危险度RR=2.4，达到20~49g时，RR=6.3，剂量超过50g时，RR=14.5，

CTX治疗期限越长，膀胱癌危险度也随之升高，6个月时RR=2.5，18个月时RR=3.7，51个月时RR=11.8。

四．睾丸肿瘤与SM

睾丸肿瘤疗后，对侧睾丸发癌时间出现较早，多在6~8年间危险性开始上升，而消化道肿瘤和泌尿系肿瘤则在10年以后。

发生原因与放疗和化疗均有关。化疗中PVB方案可能性小，进入20世纪80年代以后，BEP方案的更多采用，将PVB方案中的VLB换成Vp-16以后，使ANLL发生率明显升高，危险性升高的高峰期是疗后5~7年，RR不同报道最低最高范围是66~336。个别可见MDS前驱症状。

五、乳腺癌与SM

乳腺癌的SM最多见是对侧乳腺癌，其次是子宫内膜癌，ANLL、卵巢癌，再次为肺癌、大肠癌、甲状腺癌和恶黑。

1．对侧乳腺癌

占所有SM中的近一半。危险性于疗后15年开始升高，因此，疗后5年内发生的一般认为属复发转移，不是SM，对侧乳腺SM实际发生率为1%左右。

2．ANLL

实际发生率为0.5%，与放疗和含CTX的化疗共同作用有关。与化疗用含左旋苯丙氨酸氮芥方案有关（RR=10）。

3．子宫内膜癌

 TAM可致子宫内膜癌发生率提高，实际发生率前后5年时为1%，前后10年时为2%，疗后15年时可高达6%，因此，在服用TAM后的15~20年内，都要进行定期的妇检，尤其是疗后10~15年之间，发生率有一个急剧上升的时期，此时应提高警惕。

 

l       神经系统毒性

相对于消化道毒性，血液学毒性来说，神经毒性的发生率较低，并且由于大多数化疗药物呈水溶性，分子量较大，因而难以通过血脑屏障，因此，中枢神经系统受到药物损伤的机率较小，且程度一般也较轻。

常见具备神经毒性和药物有L-OHP、VcR、NVB、MTX、DDP、CBP、taxerer、taxol等在常规给药途径时即可产生，另外，鞘内注射MTX、ADM、ADM、MIT、THP时也可引起神经毒性。大剂量应用Vp-16、Ara-c、 IFO时也可引起神经毒性。

一．         中枢神经毒性

1．  MTX：常规剂量的口服和静脉给药罕见发生。鞘内应用和大剂量应用时才发生。

    病程分三期：①急性期：用药2—3小时后出现，主要是由于抗癌药物的化学性刺激导致化学性髓膜炎和脊髓病。其中60%病人的症状是脑膜刺激症，轻中度，多在2—5天自然减轻；②亚急性期：用药数日至数周后出现，表现为中枢神经损害和小脑损害的症状；③慢性期：发生于用药数周至数年，出现脑白质病，表现为记忆下降，各种程度的痴呆等症状，此时脑MRI或CT扫描显示大脑皮质广泛性萎缩，脑室扩大，脑白质呈弥漫性均一性改变，有2/3的病人死于此并发症。

2、5-Fu  见于多周期持续性长时间输注以后患者。可在当次周期开始的数小时至数日内出现轻中度小脑损害，表现为定向障碍，发音异常，运动失调，眼球颤动，晕动感等，通常在停药后1—6周自动消失，有时还出现锥外系症状，轻微意识障碍，眼睛蒙雾感等。

3、VcR 有报道VcR可导致血脑下部的神经细胞损伤，引起抗利尿激素的过度分泌，出现ADH分泌异常综合征，发生低钠血症，也可出现眼睑下垂，复视，角膜自射消失，面N麻痹、声音嘶哑等，停药后短时间内可恢复正常。

另外，替加氟由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障，静脉注射时约一半患者会出现头痛、头晕、昏睡等，是为剂量限制隆毒性之一；IFO当剂量超过2g/m²时，可出现视力模糊，轻度意识障碍等，停药后2~3天可自行消退；卡英氟可出现长时间大剂量5—Fu用药引起的小脑损伤的症状，当口服时间达80—90天，累积总量达200g左右时可出现健忘、共济失调、口舌不灵便等症状，停药后不会马上缓解，而是病情加重速度减慢，除了停药外，该毒性尚无有效办法；甲基苄肼口服剂量达到1000mg/ m²左右时可出现乏力、抑郁、倦怠等精神症状。

二．         颅脑N，末稍N，自由N毒性

1．  VcR 末稍N、自由神经损害是VcR的剂量限制性毒性。有时一次用药即可发生。大约1/3的末稍N受损患者会同时出现自由N的损害，末稍N症状多在用药后2—3周出现，由指（趾）尖向心性逐渐发展，由振动感低下到麻木感，且随着症状的加重会出现深反射减弱消失，甚至肌力逐渐下降，自由神经受损者则表现为便秘、胶痛、尿频、阳痿、体位性低血压甚至麻痹性肠梗阻。

另外，还有发生率较低的颅脑N受损症状，包括眼睑下垂、复视、角膜反射消失、面N麻痹、声嘶、吞咽困难等。

VLB、VDS、NVB均具有以上类似表现，但程度及发生率均低。其中，NVB以自由神经受损为主，主要表现为胶痛、便秘、发生率近一半，却罕见体位性低血压，尿频等。

2．  DDP 在总剂量达到200mg/ m²以上时，约一半病人会出现4000~8000HZ的高频段听力障碍，                       总剂量达到500mg/ m²时，发生率为100%，病检提示耳蜗管外侧的毛细胞发生脱落，为不可逆性白座。个别严重者，可发生过性前庭性平衡障碍。

总剂量达到500mg/ m²以上时，几乎所有病人都会发生感觉神经的病变，但运动N一般没有损伤。位置感、触觉障碍较轻，主要表现为下肢振动感减弱，知觉传导速度慢等。神经传导检查可以发现，知觉障碍的活动电位低下，传导速度降低。病检：神经纤维的轴素变性，髓鞘损伤。约有1/3的病人在停药半年以内症状仍继续加重。联合运用Vp—16、VDS时可使上述毒性出现相加作用。

3．  L-OHP  N毒性是其剂量限制毒性，主要引起外周感觉神经病变。一次用药即可发生，总发生率高达90%左右。主要表现为肢端感觉减退或肢端感觉异常，伴有不伴有痉挛，掌被寒冷所触发。停药后可迅速缓解。累积剂量越大，症状会在再次用药时出现越重，并可出现精细动作障碍（如书写、穿针不能等）。累积剂量达800 mg/ m²以上时，这种动作障碍的发生率可高达15%。并在停药后的3月以上才得到逐渐缓解。

       另一个发生率仅为1—2%的N毒性就是受寒冷刺激后可出现咽部感觉障碍，表现为立即的吞咽困难、呼吸困难却能顺利进食，各无任何呼吸窘近的客观证据。

4．  TAX   以周围N损伤为主。发生率不高。多在用药后2—3天开始出现，表现为手套—袜套征，灼热感及深反射减弱消失等，严重者可损伤运动N，出现肌力减退。

影响因素有：用DDP合用；酗酒史；糖尿病史；剂量累积：taxol≥175 mg/ m²时docefexol≥100 mg/ m²；

机制：直接影响N的微小管，改轴素变性，发生脱髓鞘。

三．         其他

甲基苄肼可引起末稍N损用力，表现为感觉异常，发生率为15%左右；

5—Fu与CTX合用时，可加重末稍N损伤；

VcR可致辞味蕾变性；

DDP有引起视神经炎的报道；

四．         防治措施

1．  关键措施：控制总剂量，避免毒性叠加和认识毒性表现，及早采取对策。

2．  防治药物：B族维生素、氨磷汀、还原型谷光甘肽等。解毒DDP专药：硫代硫酸钠。

 

（2002年收笔）