奈达铂临床研究进展

谈华阳    综述    李苏宜   审校

东南大学附属中大医院临床肿瘤中心（南京市 210009）

    奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂，是日本盐野义制药公司开发的新一代铂类注射制剂，1995年6月在日本获准上市。该药进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质(活性物质或水合物)的形成。然后，断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物质，与DNA结合而阻碍DNA复制，而发挥其抗肿瘤效果^[1].奈达铂主要用于治疗食管癌，非小细胞肺癌，头颈部癌，卵巢癌，宫颈癌等.现就近几年奈达铂临床研究，作一综述。

1. 食管癌   食管癌患者早期症状不典型，诊断时大部分已属于中晚期，手术放疗难以达到满意的效果，故而化疗成为中晚期食道癌治疗的重要一部分。5-fu是治疗中晚期食管癌的标准方案，多与铂类采用联合化疗.目前以顺铂为基础的联合化疗仍是治疗中晚期食管癌的标准方案。为达到减毒增效的目的，有学者进行了以奈达铂一线治疗食管癌的尝试。Hirao等^[2]将奈达铂(60－80mg /m²)联合阿霉素和5-fu，12例治疗食管癌患者，有效率为57.1%.并且骨髓抑制和消化道反应等毒副反应轻微可耐受。而李苏宜^[3]等进行的减量奈达铂（25 mg／m² ）联合顺铂（15 mg／m² ）的临床对照研究，奈达铂组有效率和中位缓解时间为60．00％和5．5个月，证明了减量奈达铂联合小剂量顺铂治疗晚期食管癌疗效确切，血液学不良反应明显减缓。此外，由于联合放化疗在食管癌的综合治疗中占据重要地位，故以奈达铂为基础的放化疗方案也被广泛研究。Sato等^[4]将奈达铂(40－60mg /m² d1，8)联合5-fu和放疗治疗26例患者，其总有效率 88.5%，其中CR42.3%， 1年和 3年生存率为 65.1和37.2%，中位生存时间为21.2 个月，而主要毒副反应骨髓抑制和放射性食管炎发生率适中。 Jingu等^[5]将奈达铂 (70 mg/m²)和 5-fu (500 mg/m²)联合放疗 治疗30例患者，1年和3年总生存率为60.6% and 56.3%，中位生存时间为39.0个月，CR与PR为13.3%和60.0%，3级以上的白细胞和血小板减少率为30% 和3.3%。Kodaira等^[6]在同步放化疗研究中提高了奈达铂的剂量。方案是奈达铂（120-140 mg/m²）联合5-fu及放疗治疗40例患者，1年及2年生存率为58.9% 和45.9%，但是3级以上的毒副反应发生率较高，其中80%的白细胞减少，56%的血小板减少，28%的贫血. 24%的放射性食管炎。在二线治疗方面。Mafune.等^{[ 7]}以奈达铂 (60 mg/m²) 联合多烯紫杉醇及5-fu作为治疗食管癌的二线方案， 总有效率为62.5 %. 中位生存期为42周，中位无进展生存期为26周，副反应适中. Yoshioka等^[8]奈达铂80 mg/m²联合多西紫杉醇 30 mg/m² 二线治疗食管癌患者12例，有效率25％，其中一例出现CR ，2例出现4级白细胞减少，2例出现3级厌食。Kanai等^[9]的方案则是奈达铂40 mg/m² 和多西紫杉醇 30 mg/m²每两周一次，二线治疗治疗27名患者，其中PR11%. 疾病控制率 52%. 中位生存时间11.4 个月. 发生三到四级的白细胞减少率为37%，贫血为19%。另外，一些临床对照研究也提示含奈达铂的治疗方案较之其它化疗方案可以显著减轻毒副反应。Xu RH^[10]将52例食管癌患者随机分为两组，32例奈达铂联合5-fu。20例顺铂联合5-fu，奈达铂组和顺铂组的总有效率分别为29.62% 和. 22.72%，CR率为18.51%和4.55%。贫血发生率大体相当，但3－4级白细胞和血小板减少为20.68%和 0%.Yamazaki等^[11]将13例患者使用奈达铂（90 mg/m²）联合长春地辛方案，17例使用多西紫杉醇(60 或70mg/m²)二线治疗食管癌患者，奈达铂组和紫杉醇组的有效率8% 和18%，中位无进展生存期为1.8和2.1个月. 中位总生存期为5.5和5.1个月，毒副反应主要为4级白细胞减少，奈达铂组的发生率显著降低，为13%比50%。Fan QX等^[12]使用20mg/m²奈达铂d1－5联合替加氟治疗65例食管癌患者，12例达到CR，26例达到PR，无进展生存时间及总生存时间为5.6和9.3个月，一年生存率为24.9％，仅2人发生3级以上血液学毒性。Gong Y等^[13]使用80mg/m²奈达铂联合紫杉醇治疗39例食管癌患者，总有效率为 43.6%，CR和PR率为2.6和41%，中位无疾病生存时间和总生存时间为 6.1 和 10.3 个月。3级以上的白细胞减少及消化道反应各为3例。以上可见奈达铂联合治疗晚期食管癌的化疗方案，一线和二线治疗在减轻毒副反应上效果明显，同时也取得了不错的疗效，联合放化疗被广泛研究，疗效确切，但是大剂量奈达铂同步放化疗毒副反应较大，需要进一步研究。

2．非小细胞肺癌  铂类与紫杉类联合使用是治疗中晚期非小细胞肺癌的重要化疗方案。奈达铂与紫杉类联用已经成为热点。多项研究证实，其副反应小，但疗效在不同的研究中有所差异。Fujino等^[12]使用奈达铂(平均75mg/m²)联合多烯紫杉醇方案治疗46例晚期非小细胞肺癌患者.获得总有效率为 52.2%， 中位生存时间为12个月， 1年生存率为 50%. 主要副反应骨髓抑制可控制. Chen LK等^[13]对60例患者进行了奈达铂（30mg/m² d1-3）对照顺铂联合紫杉醇的随机临床研究，结果显示奈达铂组与顺铂组在总有效率、疾病控制率、中位生存期和1，2年生存率大体相近。中性粒细胞下降和血小板下降相近；奈达铂组相比顺铂组，在贫血、恶心呕吐、乏力反应及外周神经毒性发生率显著降低。但另一些研究未能取得突出的疗效。 Okuda 等^[14]将奈达铂(80－100 mg /m²)联合紫杉醇治疗21例中晚期非小细胞肺癌，有效率为19％，3－4级骨髓抑制率为29％， Yoshiike F等^[15]将奈达铂(80－90mg /m²)联合紫杉醇，治疗15例中晚期非小细胞肺癌，有效率为20％，仅1名患者发生4级骨髓抑制。不过这些临床研究显示含奈达铂的方案毒副反应小，仍是值得推荐的。还有一项研究显示，Shirai 等^[16]将奈达铂（100mg /m²）联合吉西他滨治疗34例中晚期非小细胞肺癌，有效率为30.3％，中位生存期为9个月，主要毒副反应为3－4级骨髓抑制，该方案的长远疗效有待进一步研究。此外，一些学者在肺癌的放化疗方面获得一些成果。Sekine 等^[17]将80mg /m²的奈达铂用于18例中晚期肺小细胞肺癌的患者，辅以紫杉醇和放疗，获得67％的有效率，然而有近50％的患者出现4级骨髓抑制。这项研究显示奈达铂结合放疗的综合治疗方面取得了一定的疗效，但是在毒副反应的控制上，尚需进一步研究。以上各项研究提示：奈达铂在与其它化疗药物或与放疗结合治疗非小细胞肺癌方面，确实存在良好的前景，但是其中许多研究的结果，或是毒副反应轻微却疗效一般，或是获得不错的疗效但是毒副反应较大。如何在疗效和减毒上获得一个比较完美的平衡点，是进一步研究奈达铂治疗非小细胞肺癌上需要解决的一个问题。

3．妇科肿瘤  卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤首位，宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。国外多中心研究表明，紫杉类是治疗复发卵巢癌的有效药物，其次为铂类药物。奈达铂在日本已经被证实是治疗包括卵巢癌在内妇科肿瘤的有效药物，在有些方面优于顺铂和卡铂。含顺铂联合化疗在宫颈癌的综合治疗中起重要作用，宫颈癌的放化疗综合治疗是研究热点，疗效确切。Hiruma等^[18]将奈达铂80mg/m²联合CPT－11治疗9例宫颈癌患者，5例出现PR，发生的3级以上毒副反应中，4例白细胞减少，1例血小板减少，1例呕吐。Yoshida 等^[19]对9名患者使用奈达铂80 mg/m²联合依立替康治疗子宫颈腺癌，中位生存期为12个月，主要副反应骨髓抑制发生率较低.Watanabe等^[19]使用80－100mg/m²奈达铂联合多西紫杉醇治疗20例宫颈癌患者，有效率为19％，4例获得PR，毒副反应可耐受。Kodama等^[19]使用65－80mg/m²奈达铂联合异环磷酰胺治疗12例宫颈癌患者，10例获得CR，2例获得PR，毒副反应可耐受。贾建忠等^[20]使用奈达铂100mg/m²腹腔灌注联合拓扑替康静注治疗复发性卵巢上皮癌12例，有效率为66．7％。主要毒性作用骨髓抑制具有可逆性。未出现明显的肝、肾毒性和心脏毒性。在宫颈癌的放化疗综合治疗方面，Yokoyama等^[21]将奈达铂30mg/m²每周联合放疗，治疗40 例患者， 36 (90%)例出现CR， 4 (10%)例出现PR. 中位生存时间为 29 个月， 三年无进展生存率和总生存率为为 58.7%和78.0%. 仅 3 人(6.7%)出现4级粒细胞减少。Kawase等^[22]进行的临床对照研究，将奈达铂70 mg/m²和5-fu联合放疗治疗45 例患者， 对照组47例仅做放疗。治疗组28 (62%) 获得CR， 16 (36%) 两组的5年生存率为80.6%和54.9%。Niibe等^[22]使用奈达铂30 mg/ m²每周，总共 150 mg/ m²5周联合放疗治疗10例宫颈癌患者，8例获得CR，       2例PR，其中7例发生3级以上血液学毒副反应。此外一些学者进行了减量奈达铂联合顺铂治疗卵巢癌和宫颈癌的临床研究。Nishida等^[23]将顺铂和奈达铂联合用于宫颈癌及卵巢透明细胞癌的治疗，因两药剂量均达到80 mg/m² 时，会发生严重的血液学不良反应，将两药均减至 60 mg/m²。Adachi等 ^[24]治疗晚期宫颈癌，将70 mg/m²顺铂动脉输注，及30-70 mg/m²奈达铂静脉给药，联合动脉导管栓塞术，有效率可达94％，不良反应可控。以上说明含奈达铂治疗妇科肿瘤的各项方案，获得的临床疗效好，毒副反应低。其中减量奈达铂联合顺铂的方案为妇科肿瘤的治疗开辟了新的思路，值得进一步研究。

4．头颈部癌  晚期及复发转移头颈部肿瘤的化疗目前多选用铂类为主的联合化疗。在奈达铂的临床研究方面化疗方案常与5-fu及其衍生物联合，同时也有一些放化结合治疗的研究。Uchiyama等^[25]将奈达铂 20-30 mg/m²/d1－5联合多西紫杉醇和5-fu治疗40名患者，获得17 例 CR， 12 例 PR.有效率达 76.3%.仅两例发生3级白细胞减少，其它非血液性毒性不到33％; Fuwa等^[26]将奈达铂加大到120－150mg/m²联合5－fu，治疗52例患者，五年生存率为 77%五年无进展生存率为 73%，但血液学等毒副反应较大. Maruoka等^[27]将5-fu 或S-1联合NDP 80 to 100 mg/m²治疗32 名口腔鳞癌患者 (18 名 5-fu， 14 名 S-1) 总有效率为69% (5-fu 72%;S-1 64%).2名患者达到CR， 20 达到CR. 毒副反应方面三级白细胞减少，血细胞减少和肝损分别为6%， 9%和3%。Kubota等^[28]将奈达铂80 mg/m² 联合1年UFTE (400 mg/d) 口服联合放疗治疗41名患者，对照组仅做放疗。联合治疗组和单纯放疗组的中位生存时间分别为 30.1 个月和21.7个月. 无疾病生存时间为 22.8 和26.5个月。两年总生存时间为 73.3%和55.7%，两年无疾病生存率为66.9%和27.8%。综合治疗组的毒性包括白细胞减少(3级 15.4%)和血小板减少 (3级 7.7%)。以上研究说明奈达铂作为化疗或放化疗治疗头颈部癌的方案，疗效确切，副反应小，值得推荐。

5．其它肿瘤  Nomoto等^[29]将奈达铂 100 mg/m²联合紫杉醇210 mg/m² 和异环磷酰胺1.2 g/m² 治疗40例生殖细胞肿瘤复发患者，总有效率为 57.1% (CR 和PR共8 例). 但所有患者均发生 3 或 4级血液学毒性。 Shinohara等^[30]以奈达铂70 mg/m²联合紫杉醇和异环磷酰胺，二线治疗32例晚期或复发的泌尿系统上皮肿瘤，获得的CR和PR为 5和19 例，总有效率为 75% ，中位无疾病进展时间为 8 个月，中位生存时间为22个月. 1年和2年生存率为 53.7 and 42.9%。但所有患者都发生 3 或4级 白细胞减少，其中 8例发生血小板减少; 6 例发生贫血. Hattori 等^[31]以奈达铂80 mg/m² 联合甲氨蝶呤30 mg/m²和表阿霉素50 mg/m²治疗11名晚期膀胱癌患者，其中6名达到PR，中位生存时间为11个月. 发生4级白细胞减少1例 (9%)， 血小板减少 2例(19%)，贫血1例 (9%)。以上各方案疗效尚可，虽然大多毒副反应比较大，但考虑到都是含三种化疗药物组成的方案，故在减轻毒副反应方面，仍值得探讨。

综上可见，奈达铂瘤谱较广。已经用于临床的肿瘤适应症有：食管癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、头颈部癌等。与顺铂无完全交叉耐药性。以前接受过顺铂治疗的患者中，使用奈达铂治疗的有效率相当高。与多种化疗药物如5-fu、紫杉类、长春瑞滨、依立替康等联合具有良好疗效。其毒副反应较轻，与顺铂的毒性相异，较少引起毒性叠加.奈达铂的使用有几个特点，一是与常其它化疗药物尤其是紫杉类合用，二是与放疗结合已经成为一大热点。此外，另外一些研究，如大剂量化疗，以及减量后与其它铂类联用抗肿瘤治疗正在兴起。可以预见，奈达铂作为一种化疗药物具有较好的前景，值得进一步临床研究。

参考文献【略】