新分子靶点药物治疗食管癌的临床研究进展

    何向明   综述      李苏宜  审校

东南大学附属中大医院临床肿瘤中心（南京 210009）

关键字：食管癌；分子靶向治疗；药物治疗

    药物治疗是食管癌的重要治疗方法之一。不断寻求新的有效药物、提高疗效、降低毒性是食管癌治疗学发展的重要任务之一。随着对肿瘤分子生物学机制研究的不断深入，利用新分子靶点药物治疗食管癌也开始引起人们的注意，相关临床研究文献已经出现。本文复习现有文献后认为，该领域的研究尚处于萌芽时期，主要集中在针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）这个靶点上[1]，涉及食管与胃结合部腺癌的研究文献相对较食管鳞癌多。综述如下：

1. EGFR抑制剂

大约有40～70％食管癌过表达EGFR，与患者生存呈负相关，已有的结果初步显示表皮生长因子受体抑制剂具有一定的临床功效。

1.1 抗EGFR单抗(Anti-EGFR monoclonal antibodies)  Safran等[2]在一项西妥昔单抗联合同步放化疗的Ⅱ期临床研究中治疗60例患者，其中食管癌57例，胃癌3例，腺癌48例，鳞癌12例。所有病人均给予西妥昔单抗、紫杉醇、卡铂，以及50.4Gy的放疗，持续6周。发生Ⅲ度皮肤反应14例（23％），Ⅲ、Ⅳ度食管炎12％、3％，Ⅲ、Ⅳ度西妥昔单抗相关超敏反应3例（这3人疗效未评估），40/57（70％）例完全缓解（CR）。显示加用西妥昔单抗可能增加了皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。KU[3]等采用西妥昔单抗联用依立替康/顺铂（CPT/CDDP）二线治疗了7例CPT/CDDP抵抗的食管癌患者，6例可评估，2例稳定（SD），4例病情进展（PD），治疗效果与是否表达EGFR无相关性。Safran等[5]选取曲妥珠单抗联合顺铂、紫杉醇和放疗作为方案，取HER-2过表达、无远处器官转移的19名患者作为研究对象，顺铂25mg/m²和紫杉醇50 mg/m²每周一次，共6周，并同时予放疗（总剂量为50.4Gy），曲妥珠单抗根据患者情况给予不同的剂量，分别为1mg/kg、1.5mg/kg或2mg/kg每周，共给予5周，初次给药时予负荷剂量分别为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg。结果：中位生存期为24个月，2年生存率为50％。虽然评价曲妥珠单抗在治疗HER-2过表达的食管腺癌上是否有效，尚不能从如此小的样本量中得出结论评估，但加用曲妥珠单抗并未增加治疗毒性，说明使用曲妥珠单抗是安全的，更进一步的研究目前正在进行。Sato等[6]体外研究发现，曲妥珠单抗10 μg/mL能增敏放疗干预HER-2阳性的食管癌细胞株的生长作用。目前，针对EGFR单抗药物治疗的研究仅见于腺癌，西妥昔单抗联合化疗或放疗具有一定的作用，曲妥珠单抗HER-2过表达的食管腺癌的治疗中也可能具有增敏放疗的作用。

1.2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)  Janmaat等[7]在一项Ⅱ期临床试验中，二线治疗食管癌36例，腺癌：鳞癌：鳞腺癌＝26：9：1，男性：女性＝25：11，前期接受的化疗以铂为基础的26例，以5-FU为基础的9例，18例接受过手术，12例接受过放疗，口服吉非替尼500mg/天，每8周评估一次，结果显示，部分缓解（PR）1例，稳定（SD）10例，进展（PD）17例，8例未见可评估反应，无进展生存期（PFS）为59天，中位生存期（OS）为164天，另在24例表达EGFR的患者中，15例EGFR 1＋或2＋，9例过表达EGFR，即 3+,发现过表达EGFR一般为鳞癌，过表达EGFR者疾病控制率为66.7%、中位疾病进展时间（TTP）为153天、中位OS 233天，均比EGFR低表达患者高，由于在该项研究中发现，女性、鳞癌EGFR过表达的比例较高，所以研究结果也显示吉非替尼对EGFR过表达的女性、鳞癌患者对的反应率较高，同时研究也发现对于入选的全部36例病人中，吉非替尼的有效率只有30.6％，这个比例与使用细胞毒性药物作为二线方案的历史对照组（12％～30％）比较未显示出明显的优势，PFS只有2个月，低于历史对照组的3.5个月。这可能与本研究中表达EGFR患者比例（66.67%，24/36）较低有关，也可能与研究中病例大部分为男性、腺癌有关，使得吉非替尼不能很好地发挥作用。Ferry等[8]也采用吉非替尼治疗进展期食管腺癌27例，吉非替尼单药500mg/d，疾病控制率（PR+SD）为37％[（3＋7）/27]。Dobelbower等[9]在一项11例的Ⅰ期临床试验中发现，厄洛替尼50mg/d、100mg/d、150mg/d联合5-FU（1000mg/m² 第8－11、36－39天）、顺铂（75mg/m² 第8、36天）及放疗(50.4Gy)治疗食管癌是安全的，主要毒副反应是1～2度腹泻，1度皮疹，1～3度恶心，3度脱水，以及食管炎（1度 55％，2度 32％，3度 9％，4度 9％），均可耐受。另有一项厄洛替尼单药150mg/d初治胃－食管连接处（GEJ）腺癌远处转移的Ⅱ期临床试验[10]中，1/25人CR，3/25人PR，1/25人不确定的PR，中位生存期为6.7个月，主要毒副反应为皮疹、腹泻、转氨酶升高，都可以耐受，厄洛替尼单药治疗GEJ腺癌安全有效，研究同时指出肿瘤EGFR的表达水平的高低与预后无明显相关性。从以上初步研究中，我们可以知道虽然单药吉非替尼在食管癌的二线治疗上，特别男性、腺癌、低表达EGFR的病例上并未显示出明显的优势，但在食管鳞癌、女性、过表达EGFR的病例的治疗效果较传统化疗有较明显的优势，这与该药在治疗非小细胞肺癌上的特性相似；厄洛替尼也能够安全地治疗食管癌。

虽然已有多项研究显示，表皮生长因子受体抑制剂联合化疗或放疗具有较好的有效性和安全性，但需要进一步的大样本、多中心、随机的临床来证实。

2. 肿瘤血管生成抑制剂

    30％～60％食管癌患者的病理组织过表达VEGF。以VEGF为靶点药物治疗食管癌的临床研究刚刚开始，已有文献目前显示的迹象提示可能具有一定的效果。Enzinger 等在2008年ASCO会议上[11]公布了贝伐单抗（BEV）、多西紫杉醇、顺铂和依立替康在治疗转移性胃食管（gastroesophageal，GE）肿瘤上的结果，入组26例，胃癌：GEJ肿瘤:食管癌=10:5:11，腺癌:鳞癌=23:3，15例肝转移，14例淋巴结转移、5例腹膜转移，4例肺转移，4例骨转移，2例肾上腺转移，2例卵巢转移，其它部位转移10例，疾病控制率达到了86％[（15＋4）/26]，较单纯使用化疗（疾病控制率为60％）较有明显的提高，发生3度以上副作用主要有中性粒细胞减少、腹泻、恶心血栓栓子事件，经过对症治疗后可耐受。Jhawer等[12] 在同一个会议上也公布了他们的一项Ⅱ期临床研究的中期结果，改良多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶（即mDCF方案）联合贝伐单抗治疗21例转移性GE腺癌，胃癌：GEJ：食管癌＝15：5：1，6个月无疾病进展率（PFS）为81％，目前14个可评估病人中，PR：71％，SD：21％，没有发生BEV相关的3～4度高血压、蛋白尿和食管气管穿孔，显示BEV联合mDCF方案能够较好的耐受，PFS较单纯使用mDCF方案提高明显。Shah等[13]也证实贝伐单抗联合依立替康、顺铂化疗在治疗转移性胃、GEJ腺癌上能将疾病进展时间（TTP）较单用化疗的历史对照延长约75％，可达8.3个月，且未明显增加毒副作用。上述研究提示贝伐单抗能增敏对食管癌化疗，毒副作用未见明显增加，初步认为贝伐单抗可能带来较好的治疗效果。

3 细胞周期抑制剂

    细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）是调控细胞周期的一个蛋白家族，在肿瘤组织中，CDKs“过度激活”导致细胞增值的失控。因此，针对肿瘤组织内的细胞周期调节障碍的靶向治疗可能是一个治疗方向。Flavopiridol是一种强有力的周期素依赖激酶抑制蛋白（cyclin-dependent kinase inhibitors，CDKIs），可使细胞停滞在G1、G2期，还能导致细胞的凋亡。Sato S等[14]在裸鼠试验发现Flavopiridol单药10mg/kg能够下调食管鳞癌细胞CDK的表达水平，表明Flavopiridol可能是治疗食管癌有效的药物之一。Raju U等[15]也发现Flavopiridol能够增敏食管腺癌细胞株SEG-1对放疗的敏感性。但是，曾经有人在一项使用持续滴注flavopiridol和紫杉醇治疗耐紫杉醇的转移性食管癌的Ⅱ期临床研究[16]中，使用紫杉醇 175mg/m2，泵入3小时，第一天，flavopiridol 70mg/m2，泵入24小时，第二天，21天一周期，给药两周期后评估， 12例可评估患者中，只有两人SD，余10人均出现不同程度病情进展，主要毒副反应为3度高血糖，研究表明序贯紫杉醇和flavopiridol并未有明显的优势，这与临床Ⅰ期的研究结果[17]不同，不过这可能与该研究选择KPS评分较低、肿瘤远处转移较多的病人作为研究对象有关。近期未见相关报道。

4 基质金属蛋白酶抑制剂

    基质金属蛋白酶（MMPs）主要负责结缔组织蛋白的降解，这些酶在细胞正常的生长分化和修复过程中发挥重要作用，异常MMP的表达会促进多种肿瘤的侵袭与转移。Samantaray等[18]证实食管鳞癌组织的MMP-2、MMP-9水平较正常组织有较明显的升高。对于食管癌，虽然Heath等[19]在其研究中证实MMPs抑制剂prinomastat能够成功的添加于对于食管癌的新辅助化疗方案中，但由于血栓事件的发生，故尚不能评价其疗效。因此该药对食管癌治疗作用还不明确。另外，虽然在一项针对进展期胃癌和食管胃结合部肿瘤的Ⅲ期临床研究[20]中, 证实MMPs抑制剂的代表药物马立马司他(Marimastat, BB2516)对胃癌和食管胃结合部肿瘤有效，从中我们似乎可以推断出该药对腺癌可能有效，但由于目前没有针对食管癌的研究，故尚不能判断对食管癌是否有效。

5 其它分子靶向药物

    抑制NF-κB信号传导通路的靶向治疗   NF-κB是一种作用广泛的转录因子，它的活化能够抑制细胞凋亡、间接促进细胞增值、减少肿瘤细胞对放化疗的敏感性。Abdel-Latif等[21]证实正常的食管组织没有具有活性的NF-κB，而在食管腺癌组织中过表达NF-κB。Li等[22] 在体外证实，阻断NF-κB能够增敏化疗。硼替佐米(Bortezomib, PS-341)能特异性的抑制NF-κB信号传导通路的活化，进而抑制NF-κB的活性。Cohen等[23]在硼替佐米联合卡培他滨、奥沙利铂在治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究中证实硼替佐米1.6mg/m2每周一次,1、8天使用，21天一周期能够被很好的耐受。Loconte等[24]也在硼替佐米联合阿霉素21天方案治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究中证实，硼替佐米1.3mg/m²第1、4、8、11天、阿霉素20 mg/m²第1、8天使用是安全的，其主要副作用是中性粒细胞、血小板减少以及神经病变，均可耐受。目前关于硼替佐米治疗实体瘤的Ⅱ期临床研究正进行中，目前暂无针对食管癌的临床研究。

胰岛素样生长因子－1受体抑制剂   胰岛素样生长因子－1受体（Insulin—like growth factor－1 receptor，IGF－1R）通过与IGF－1的相互作用调节细胞增殖、分化和凋亡等。IGF－1R对恶性肿瘤细胞的增值及反凋亡起着重要的作用。Cohen等[25]证实使用IGF-1R拮抗剂CP-751,871，在体内及体外，均具有明显的抗肿瘤活性。Haiuska等[26]证实CP-751,871在治疗剂量20mg/kg下是安全的，其毒副作用也是可耐受的。

     COX-2抑制剂  因食管癌细胞高表达COX-2，曾认为使用非甾体类药物阻断COX-2能够抑制肿瘤细胞的生长[27-28]。最近的多项研究对观点提出了置疑。 Deasy等[29]研究证实，使用特异性COX-2抑制剂只有在高浓度、并且在持续使用6天条件下才具有抑制肿瘤细胞生长的作用，而且这种药物浓度在活体内是不可能产生的，在体内所能达到的浓度只有阻断COX-2的作用，并不能抑制肿瘤细胞的生长，两者的浓度相差1000倍。故以COX-2作为抗食管癌靶点可能行不通，但不排除非甾体类药物可能对其它分子靶点有作用。

6．小结   近年来，分子靶向药物的出现为食管癌患者生存期延长及生存质量的改善带来了可能。初步的研究提示，吉非替尼治疗女性、鳞癌患者上具有优势，西妥昔单抗增敏化放疗的作用，曲妥珠单抗增敏化放疗的证据较充分、贝伐单抗联合传统的治疗可能提高食管腺癌的提高疾病控制率，flavopiridol、马立马司他也显示出良好的苗头。食管癌的靶向治疗的临床研究尚处于萌芽，靶点药物的疗效也未十分明确。一般认为，肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一单一靶点可能不足以遏制肿瘤的进展。因此，在食管癌的靶向治疗上，多靶点联合应用、靶点药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物以及联合放疗会是将来研究的重点。

参考文献【略】：