撰文：艾米丽·库克                    2023年12月11日

慢性炎症在体内像火一样肆虐。值得庆幸的是，科学家们正在开发新的治疗方法。（图片：Nicholas Forder）

炎症是身体的超能力之一。它帮助我们抵御感染和治愈创伤。

英国伯明翰大学研究慢性炎症的教授Ed.伦格告诉《生活科学》：“如果你没有炎症，你就会死，就这么简单。”

但是，如果它从短期反应转变为持续数月或数年的反应，慢性炎症可能会引发肝硬化、类风湿性关节炎和心脏病等疾病。

过去，医生试图通过消除所有炎症来治疗这些疾病，这些炎症有严重的副作用，而且并不总是有效的。但现在，科学家们正在设计的治疗方法，并不能完全消除炎症，而是重新编程为其提供燃料的细胞。

在癌症等疾病中，肿瘤劫持炎症的愈合面来促进其生长，而新的治疗方法却采取了相反的方法——将炎症重新推向战斗状态，以便更好地攻击这些突变细胞。

根据具体情况，炎症可以被视为有益或有害，但由于新的研究，在任何一种情况下，炎症都可以得到控制。

伦格说：“如果你能做到这一点，那么你就可以让免疫系统和炎症反应以正常的方式进行。”

急性和慢性炎症

炎症是身体对身体创伤、感染或毒素的自然反应，自古以来医生就一直在描述它。“燃烧”在拉丁语中的意思是“点燃”，在二世纪，罗马皇帝马库斯·奥勒留的医生盖伦，描述了它的五个“基本症状”，即热、红、肿、痛和功能丧失。

这些早期医生所描述的是急性炎症的特征。红肿是由血管的局部扩张引起的，以将更多的细胞运送到受损组织，而前列腺素等化合物的释放会引起疼痛和肿胀。为了阻止感染，免疫系统还会产生一种名为热原的化学物质，进一步刺激前列腺素的产生，导致发烧。

哈佛大学医学副教授罗伯特.安东尼在接受《生活科学》采访时表示：“炎症的全部目的是控制感染，阻止其传播，然后开始愈合过程。”

在急性炎症期间，受损细胞会发出“危险”信号，引诱免疫细胞到达攻击部位。这些第一反应者包括，吞噬有害入侵者的变形虫样巨噬细胞，和诱捕并杀死这些敌人的中性粒细胞。  一旦被激活，这些细胞就会产生一种名为细胞因子的化学物质，在正反馈回路中放大炎症。

随着这种急性炎症的肆虐，免疫系统正在学会更有选择性地瞄准敌人。

安东尼说，通常情况下，急性炎症在初次发作后七天左右达到峰值，三天后开始消退。同时，某些细胞起到愈合伤口的作用，分泌抗炎信号，促进新血管和结缔组织的形成。

炎症的全部目的是控制感染，阻止其传播，然后开始愈合过程

科学家们还不完全了解人体是如何消除急性炎症的。但有时——例如，如果免疫系统不能完全控制感染——它就不能。然后，炎症可以从本质转变为有害。

安东尼说，如果“你在第10天左右停止这种转变，那就是事情过渡到慢性阶段的时候。”

在慢性炎症中，中性粒细胞、巨噬细胞和其他白细胞滞留在炎症部位。它们大量分泌细胞因子，使炎症加剧。炎症细胞还产生生长因子，为细胞分裂提供燃料，并产生导致组织损伤的酶，然后发出更多的“危险”信号来维持循环。

慢性炎症与一系列疾病有关，包括影响关节的RA；肝硬化或严重的肝瘢痕形成；以及动脉粥样硬化，或可导致心脏病发作和中风的血管斑块。而慢性炎症诱导的细胞增殖和突变，可以为癌症的发展创造一个完美的环境。

历史治疗

在过去，治疗的目的是完全消除炎症。例如，在20世纪50年代，科学家发现了一组称为类固醇的天然化合物的抗炎作用，这种化合物会降低更广泛的免疫反应的体积。从那时起，类固醇已成为治疗RA等慢性炎症性疾病的主要药物。但除了广泛抑制免疫系统外，类固醇还会引起副作用，如高血压、胃溃疡和情绪波动。

然后，在20世纪90年代，制药公司开始推出被称为生物制品的药物。其中许多是通过沉默不同的细胞因子来发挥作用的，这些细胞因子是放大炎症的化学信号。

然而，与类固醇一样，生物制剂往往会抑制大片的免疫系统，这会增加感染的风险。例如，治疗RA的药物托法替尼，瞄准许多细胞因子共享的信号通路，因此会使人们更容易感染带状疱疹病毒、肺炎和尿路感染。由于我们不完全了解的原因，生物制剂并不是对每个患者都有效。

因此，科学家们正在寻找更有针对性的方法，来重定向有害的炎症，通常是通过重新编程参与这一过程的免疫细胞。

细胞重编程

英国爱丁堡大学再生医学中心和再生与修复研究所所长斯图尔特·福布斯，一直在研究巨噬细胞在肝纤维化疤痕组织形成中的作用。他和其他人发现，

实际上有两种类型的巨噬细胞：一种是破坏性炎症型，称为M1，另一种是M2。他在老鼠身上的研究发现，第二种类型可以消除炎症，促进组织再生。

因此，福布斯的团队从患有严重肝瘢痕的患者的血液中，过滤巨噬细胞前体细胞，称为单核细胞。在实验室培养皿中，研究小组使用化学信号推动这些单核细胞成为再生的M2版本。然后，研究人员将这些重新编程的巨噬细胞输回患者体内。

福布斯在接受《生活科学》采访时表示：“使用我们的方法，我们试图刺激这些肝脏的再生，这意味着分解疤痕组织，并将炎症从形成损伤的炎症转变为形成修复的炎症。”

他说，在2019年对9名患者进行的一期临床试验中，该方法被发现是安全的，福布斯11月在美国肝病研究协会的一次会议上，对50名患者进行了二期疗效试验，结果“令人鼓舞”。研究小组发现，在长达一年的试验中，与并未接受治疗的对照组相比，巨噬细胞治疗，降低了潜在致命的肝脏相关并发症的数量。

组织特异性细胞

然而，牛津大学转化风湿病教授克里斯·巴克利博士告诉《生活科学》，要治疗炎症性疾病的根本问题，你需要了解特定组织中的关键细胞。

例如，在RA中，作为适应性免疫系统一部分的白细胞，错误地以关节组织为目标。这些白细胞激活巨噬细胞和结缔组织形成细胞，称为成纤维细胞，为关节炎症提供燃料。典型的RA治疗针对流氓白细胞。然而，只有50%的RA患者病情缓解。

但在《自然》杂志2019年的一篇论文中，巴克利及其同事发现，关节中的一种成纤维细胞会导致RA的炎症，而另一种会导致骨关节炎的骨和软骨损伤。这提高了通过靶向每种疾病特有的成纤维细胞来治疗这些疾病的前景：RA中的炎性成纤维细胞，以及骨关节炎中的骨和软骨损伤成纤维细胞。

巴克利说，例如，对于RA，如果它们能同时靶向白细胞和成纤维细胞，它们可能会得到100%的缓解。

治疗处于早期阶段。然而，2021年，一种名为seliciclib的药物，在一项针对15名RA患者的I期临床试验中被发现是安全的，该药物可抑制关节成纤维细胞的增殖，为未来评估该药物疗效的试验扫清了障碍。

永远煽风点火

在一些慢性病中，科学家们正在开发刺激炎症的疗法。

例如，在癌症中，巨噬细胞迁移到肿瘤并攻击它们，但癌症细胞劫持了这一过程，释放出化学物质，导致巨噬细胞从促炎M1型转变为再生M2型，从而抑制炎症并促进肿瘤生长。

有了这些知识，北卡罗来纳大学肿瘤学助理教授亚拉.阿卜杜博士和她的同事，想知道他们是否可以使用病毒，使癌症患者的巨噬细胞更容易识别和攻击肿瘤细胞，基本上像M1巨噬细胞一样。

2022年，对18名患有不同类型实体癌症（包括乳腺癌、卵巢癌和癌症）的患者，进行的I期临床试验的早期结果表明，使用这些被称为CT-0508的重新编程巨噬细胞进行治疗是安全的，并取得了有希望的结果。

阿卜杜在一封电子邮件中告诉《生活科学》：“我们还发现CT-0508能够使肿瘤微环境发炎。”她说，这些巨噬细胞还招募并激活了其他负责摧毁癌症的免疫细胞。

阿卜杜说，更多的试验数据将在2024年公布。基于这些“令人鼓舞”的结果，该团队还计划在2024年的一期临床试验中，测试一种名为CT-0525的替代疗法，该疗法使用重编程的单核细胞而不是巨噬细胞。

斯图尔特·福布斯，爱丁堡大学

在细胞水平上，巴克利希望了解更多关于是什么驱使成纤维细胞，同时进入炎症和软骨损伤状态的信息，弄清楚这两种形式是否是由一种共同的前体细胞发展而来，并确定哪些因素可能调节这一过程。

巴克利和他的同事在2021年的一篇综述文章中写道，更多地了解这些成纤维细胞，无论是在健康还是疾病方面，都可以“释放它们在组织修复方面的治疗潜力”。

至于阿卜杜和她的团队正在开发的癌症疗法，还有很多问题，她说。例如，该团队需要微调给患者的确切剂量，并评估它可能对哪种类型的癌症更有效。

不过，他们希望能够进入下一阶段的测试，即II期临床试验，如果成功，总有一天会在患者中推广。

最终，阿卜杜和其他人正在做的是，重新定义我们看待炎症的方式；这不仅仅是一个需要修复的缺陷，而是一种可以控制和利用的令人难以置信的力量。