在肿瘤与免疫系统的复杂博弈中，树突状细胞起着至关重要的作用。然而，随着肿瘤进展，树突状细胞似乎变得越来越“懒”，不再积极向淋巴结移动，导致免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力大幅下降，这究竟是怎么回事？近期西湖大学周挺课题组发表于《自然》（Nature）杂志的研究揭开了这一谜团，并且出人意料地找到了一种恢复树突细胞运动能力的潜在方法。

树突状细胞被誉为免疫系统的“哨兵”。当它们定植于组织中后，会以随机运动的方式巡游微环境，持续搜索潜在抗原。一旦感知危险信号或炎症刺激，树突状细胞便启动成熟程序，上调CCR7趋化因子受体的表达。其中一小部分树突状细胞会对淋巴管内皮细胞分泌的CCL21产生应答，并在其引导下，通过淋巴管迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLNs）。科学家将这类正在迁移的树突细胞命名为迁移型常规树突细胞（mig-cDCs），它们是连接肿瘤局部免疫与全身免疫反应的关键桥梁。

在漫长的迁移过程中，mig-cDCs会持续加工和优化所携带的抗原信息。当它们最终抵达淋巴结后，会与驻留于此的树突细胞协同作用，将肿瘤抗原信息高效传递给T细胞，同时指导T细胞增殖分化为具有特异性杀伤能力的效应细胞。

然而，从肿瘤微环境（TME）到tdLNs的迁移过程虽为mig-cDCs提供了进一步成熟的时空条件，却也成为肿瘤可利用的免疫逃逸薄弱环节。

当树突状细胞穿越组织时，其运动能力会动态响应环境中的生化信号（如一氧化氮、细胞因子、趋化因子、生长因子）和物理信号（如基质硬度、空间限制）。但在紊乱的TME中，这些信号往往发生畸变，导致树突状细胞迁移运动受阻，进而引发抗肿瘤免疫应答失灵、帮助肿瘤免疫逃逸。目前，树突状细胞的迁移运动如何受TME的异常信号影响，及其对肿瘤免疫应答的影响机制，仍是亟待解决的科学问题。

为解析树突状细胞迁移能力下降的分子机制，研究人员采用体内CRISPR筛选系统，首先在体外敲除树突细胞中的不同基因，然后将这些细胞注射到小鼠肿瘤周围区域，观察哪些基因被敲除后能让树突细胞重新活跃起来，迁移到淋巴结。经过筛选，他们发现磷酸二酯酶5（PDE5）及其底物环磷酸鸟苷（cGMP）是调控树突状细胞运动能力的核心枢纽。

值得注意的是，研究发现晚期肿瘤会主动破坏树突状细胞内的cGMP合成，从而抑制其迁移能力。通过降低cGMP水平，肿瘤细胞使驱动树突状细胞运动的分子机器失活，实质上切断了肿瘤与免疫系统间的通讯连接。

在3D胶原凝胶迁移实验中，研究人员直观展示了这一现象：来自晚期肿瘤的树突细胞迁移速度和持续性明显低于早期肿瘤组。而通过添加cGMP类似物或基因敲除PDE5以提高细胞内cGMP水平，可以恢复这些细胞的运动能力。

深入研究后，研究团队发现，晚期肿瘤并非通过上调树突状细胞中的PDE5表达来降低cGMP水平，而是采取了更隐蔽的策略——减少cGMP的"生产原料"。肿瘤微环境中一氧化氮（NO）的产生减少，导致可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性下降，cGMP合成受阻。

基于这一发现，研究人员对PDE5抑制剂西地那非的抗肿瘤潜力进行了系统评估。结果显示，西地那非能显著提高树突细胞的运动能力，这一作用在小鼠和人类树突状细胞中均得到验证。

在多种小鼠肿瘤模型中，西地那非治疗能显著提升晚期肿瘤中淋巴管的树突细胞含量，淋巴结中的树突细胞数量恢复到早期肿瘤水平。这些重新活跃的树突细胞有效激活了T细胞反应，增加了肿瘤中TCF1+干细胞样CD8+ T细胞和功能性T细胞的数量。这些结果表明，西地那非治疗不仅显著提高了tdLNs中树突状细胞的数量，还增强了T细胞的活化状态。

特别值得注意的是，西地那非与抗PD-1免疫治疗联合使用时效果更佳。在免疫原性较差的B16F10黑色素瘤模型中，联合治疗使20%的小鼠达到完全缓解，疗效显著优于任一单药；而在MC38-Pde5−/−结肠癌小鼠模型中，治愈率高达80%。这些治愈的小鼠甚至能抵抗后续更高剂量的肿瘤再次攻击，表明形成了长期免疫记忆。

综上所述，这项研究揭示了肿瘤通过干扰树突细胞运动能力来逃避免疫监视的新机制，并证实了通过PDE5-cGMP轴恢复这种能力的治疗潜力。此外，这种通过恢复树突状细胞迁移功能来增强抗原呈递的策略，与现有的免疫检查点抑制剂形成良好互补，为联合治疗开辟了新途径。

来源：学习经纬