钙拮抗剂改善血管内皮细胞功能

    钙拮抗剂(CCB)抗动脉粥样硬化(AS)的研究表明，钙离子参与了AS形成的每一个环节，CAT具有保护血管内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的趋化活动，抑制脂质氧化所致的内皮损伤及基质合成，以及抗血小板聚集等作用。

    一、改善内皮依赖性舒血管效应临床研究发现，原发性高血压患者存在血管内皮功能不良，如NO合成障碍。经钙拮抗剂Lacidipine治疗后，可以改善内皮细胞功能；长期钙拮抗剂Lacidipine治疗者可恢复受损的血管内皮细胞功能。钙拮钪剂Benidipine也有类似作用。动物实验证明，硝苯地平增加乙酰胆碱所引起的内皮细胞依赖性舒张反应，并增加冠状动脉的内皮舒张因子(EDRF)产生，表明CCB可以增加内皮细胞EDRF的释放。
    二、拮抗氧自由基及其代谢产物氧自由基可直接攻击内皮细胞膜，使膜中脂质发生过氧化，生成脂质过氧化物(LPO)，终产物为丙二醛(MDA)。血浆中的低密度脂蛋白(LDL)发生氧化修饰形成的氧化修饰LDL(OX-LDL)也可以攻击损伤内皮细胞。体内有超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)等氧自由基清除剂，起着保护内皮细胞的作用。硝苯地平可降低LPO含量，明显阻止活性氧产生连锁反应过程，表明钙拮抗剂有较强的抗氧化能力。动物实验证明，氨氯地平具有明显的抗氧化作用；benidipine使GSH-PX含量明显提高，从而保护内皮细胞免受损伤，。
    三、抑制血小板聚集动物实验证明，氨氯地平可明显阻止肾上腺素诱导的冠脉内血小板聚集和血栓形成。临床发现，Nisoldipine治疗者，明显抑制血小板的聚集。钙拮抗剂抑制血小板聚集主要是由于改善了血管内皮功能，使NO，PGI2合成增加；另外与钙拮抗剂改变血小板内钙离子的重新分布，抑制TXB2合成有关。
    四、拮抗血管内皮细胞粘附分子的表达对血管内皮细胞具有损伤作用的因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介-1(IL-1)、OX-LDL等可以引起内皮损伤及粘附分子的高表达、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、细胞间粘附分子-2(ICAM-2)、血管细胞粘附分子(VCAM和E-选择素(E-selectin)的表达均可上调。实验证明，冠心病人脐静脉内皮细胞与OX-LDL一起培养时，内皮细胞ICAM-1，ICAM-2和E-Selectin粘附分子的表达均提高；钙拮抗剂Lacidipne阻断OX-LKL诱导的内细胞粘附分子的高表达。Verapemil可阻断VCAM-1的mRNA和蛋白质的表达明显上调、单核细胞与内皮细胞粘附明显增加，从而拮抗内皮细胞粘附分子的高度表达。
    五、降低缺血后血管内皮细胞的通透性 在各种缺血-再灌的组织损伤中，内皮细胞的通透性增加。这与缺血后离子通道的开放和蛋白激酶C(PKC)激活有关。PKC以钙离子依赖和非依赖的方式与膜磷脂酰丝氨酸结合在细胞膜上，催化多种蛋白磷酸化。PKC途径在内皮细胞的多种重要的功能中起核心作用，如粘附白细胞、血小板和血管内皮通透性的增加等。阻断PKC途径对抵抗心、脑、肺等重要器官的缺血损伤非常重要。实验证明，硝苯地平通过阻断PKC途径而减轻缺血导致的血管内皮细胞通透性增加，并具有剂量依赖性。