关键词：慢性心衰　NT—proBNP　预后评估　治疗监测　Val-HeFT研究　COPERNICUS研究　黄峻　

　　近几年颁布的NT—proBNP在慢性心衰中的应用主要在四个方面：诊断、危险分层、预后评估和治疗监测，然而这四方面的应用并不均衡。目前，比较公认的是NT—proBNP在诊断方面的应用，尤其是其对于急性呼吸困难的病人在急诊室确定是心源性还是呼吸源性有比较肯定的价值。然而，在慢性心衰中除诊断之外的其他三方面的应用总体上来讲还不充分。本文主要讨论其中两方面的内容：预后评估、监测和治疗方面的价值。
　　NT-proBNP对慢性心衰预后评估的三个主要研究：澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组数据、Val-HeFT研究、COPERNICUS研究
　　澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组的实验入选297例患者，主要研究对象是冠心病、心肌缺血合并心功能不全的病人；Val-HeFT研究是对 5000例心功能Ⅱ—Ⅳ病人的预后监测；COPERNICUS研究的特点是射血分数<0.25患有严重心衰病人应用NT-proBNP进行预后评估的研究。
　　澳大利亚－新西兰心力衰竭研究小组
　　澳大利亚-新西兰研究总的病人约300例左右，其主要目的观测两个方面：一是NT—proBNP对心衰、心肌缺血患者的预后有无预后评估价值；二是评估对于这些病人运用卡维地洛治疗效果。从研究资料上可以看出，低NT-proBNP组与高NT-proBNP组相比，终点的事件发生要少。无论是死亡还是心衰的发生率，NT-proBNP数值低的患者群，总体而言预后情况要好（图一）。另外，该研究有两个组：安慰剂组和卡维地洛组；每一组又有两个亚组：NT—proBNP数值低的与NT—proBNP数值高的。可以发现各亚组中预后较好的都是NT-proBNP数值比较低的患者组，而预后较差的都是NT-proBNP数值比较高的亚组。可以得出结论：NT-proBNP数值的监测水平对于病人来讲，可以帮助了解其预后（图二）。该研究表明：凡是NT-proBNP数值较低的患者，死亡或因心衰住院的事件发生率相对较低，如果NT-proBNP数值较高患者预后则较差；另外，同样是NT—proBNP数值较高的患者，如用卡维地洛治疗，不但其预后有所改善，而且与用安慰剂组相比重大心血管事件的发生率也减少；同时NT—proBNP数值水平高的病人，用卡维地洛治疗后其临床症状也有改善，虽然没有差异但是这个趋势还是比较明确的。从该实验研究来看，NT—proBNP对于有冠心病、心肌缺血的病人的确有预后评估的价值
　　Val-HeFT研究
　　该研究中比较了几种介质对于预后评估的价值，包括NT—proBNP 、肾上腺髓质素（肾上腺组织素的一种评估方法，可以了解髓质素在体内的情况，髓质素在很多脏器会有产生。在心衰的时候，它会升高）、去甲肾上腺素和促红细胞生成素等指标。无论是死亡率还是再住院率， NT—proBNP作为预后评估的指标，作用比其他标志物更强；尤其对于死亡率的评估，NT—proBNP的评估作用最强，高NT-proBNP的死亡风险是低NT-proBNP患者的4.67倍，所以总体来讲，NT—proBNP是一个较强的预测预后指标。
http://www.365heart.com/upload/newsimg/20090608095013531.jpg
http://www.365heart.com/upload/newsimg/20090608095146889.jpg
　　　　　　　　　（图二）

　　Val-HeFT研究虽然是一个亚组研究，但是在心衰治疗中是非常重要的一个研究。比较BNP与NT- proBNP这两个标志物对于心衰病人在预测预后的价值差别，总体而言NT-proBNP和BNP都随着患者年龄增长而升高、随着左心室室壁压力的升高。而在肾小球滤过率降低时，NT-proBNP和BNP也都出现升高。因此可以认为，BNP与NT—proBNP作为标志物来讲差别不大。把测定的NT—proBNP水平由低到高分为四组，从四个组的水平来看，总病死率随着NT-proBNP水平的增高而增加。而患者的心衰住院率也随着NT-proBNP的升高而增加，因此对于像Val-HeFT研究入选的这种有症状但基本处于稳定的心衰病人而言， NT—proBNP的高低是一个帮助评估患者预后的重要因素。这个预后评估包括对死亡、各种疾病发生率和住院率等各种终点的评估。Val-HeFT研究中比较了NT-proBNP和其他一些预测因子的预测价值，从病死率和其他的指标来看，NT—proBNP与其他的因素相比它的预测价值更高，远远超过其他的一些指标，包括按照心衰死亡预后模型设计所获得的一些资料。所以从Val-HeF研究来看，在各种能够预测心衰预后的指标中，目前认为NT—proBNP是最强的预测因子。
　　COPERNICUS研究
　　该研究主要的对象是严重心衰，并且伴有症状的病人，我们看到高NT-proBNP患者组和低NT-proBNP患者组比较，，无论是一年的事件发生率，还是每个病人年的事件发生率，总体而言，高NT-proBNP患者的相对危险性是低NT-proBNP患者的两倍以上，也就是说NT-proBNP具有相当强的预测价值，高NT—proBNP水平组的风险要远高于低组人群。在COPERNICUS研究中高NT—proBNP的患者群，其死亡率或心血管事件住院率都明显高于低NT-proBNP的患者群。NT-proBNP在这一组病人中，也是一个很强的预后预测因子。将NT-proBNP跟其他的一些预测因子，如年龄、治疗情况、是否合并高危因素等进行比较，可以看出总体上NT-proBNP的预测强度更好，其相对危险2.17,远高于其他的预测因子。从目前看来NT-proBNP作为一个独立的预测因素还有争论，但是跟其它因素相比，NT—proBNP是比较强的预测因子。
　　三项研究的共同结论
　　这三个研究都是近几年进行的关于应用NT—proBNP评估有症状的慢性心衰，甚至收缩性心衰患者的预后评估研究。三个研究都得出了一致的结论：NT-proBNP基线水平的高低，能够有效判断慢性心衰患者的死亡和心衰住院风险，具有很高的判断慢性心衰的预后评估价值；对于慢性心衰，NT-proBNP是独立的最强有力的能对所有临床相关预后进行预测的因素之一，并且对心衰疾病严重程度的所有阶段都有效。
　　最后要强调的是这三个研究例数不多，另外Val-HeF研究跟COPERNICUS研究是以亚组分析为主。这些研究的成果有一定的参考价值，对我们来讲是一个证据的补充，但是其证据水平还不能对NT—proBNP在预后评估方面的价值判断有一个根本的改变，毕竟其不是前瞻性的研究，而且病例数比较少。
　　结论：慢性HF中NT-proBNP的预后判断价值优于以下循环生物标志物
　　　　　• 内皮素肽
　　　　　• 肾上腺髓质素
　　　　　• 肿瘤坏死因子
　　　　　• C-反应蛋白
　　　　　• 去甲肾上腺素和促红细胞生成素

http://www.365heart.com/upload/newsimg/20090608095356501.jpg
　　　　　　　　　　　　　图三
　　NT-proBNP对于慢性心衰治疗监测的价值
　　在慢性心衰中多次监测NT-proBNP对于评估治疗效果也有重要的意义。图三中的第一组患者NT-proBNP的平均基线值是2000ng/L，治疗以后，基线水平降低了59%，下降幅度最大，其病死率为11.6%，是四个组里最低的。第二组的NT-proBNP基线水平较第一组低，只有1473 ng/L，治疗后NT-proBNP基线水平下降了25%，其病死率为14.4%。第三组基线水平与第二组相当为1451 ng/L，经过治疗以后NT-proBNP基线值非但没有降低，反而增高了5%。第四组虽然是基线水平最低的一组，但治疗后NT-proBNP的基线值升高了近一倍。可以看到，治疗后NT-proBNP升高的第三、四组的死亡率显著高于治疗后NT-proBNP基线值下降的第一、二组。从这个研究可以得出结论，对心衰的病人进行NT-proBNP检测有助于我们判断病人的预后情况。同时治疗前后NT-proBNP基线水平的改变情况也对预后评估有一定的价值。经过治疗以后如果NT-proBNP能够降低30%以上，病人的预后会明显得到改善；相反如果治疗以后患者的NT-proBNP水平不但没有降低，反而升高的话，这些病人的预后较差，应该继续强化的心衰治疗。
　　NT-proBNP值与其他标志物的联合应用
http://www.365heart.com/upload/newsimg/20090608095515244.jpg
　　　　　　　　　　　　　　图四
　　在评估心衰患者的预后评估时，单用一个指标往往是不够的，有时需要多个指标的同时引证才能取得较好的预后评价效果。这就提示了NT-proBNP和其他的一些标志物包括C-反应蛋白、肾小球滤过率等联合应用能够更好的反映患者的预后情况；另外一些指标不仅能够反映这个病人是否合并心肌的损伤以及损伤的程度、是否合并心脏或者血管的炎症、还能反映心衰病人肾脏损害的情况，把这些指标综合在一起，能够更全面地对心衰患者进行准确地预后评估（图四）。
　　心衰生物学方面的标志物有很多，心衰的发展和演变过程中，起作用的主要是两个系统，一个是涉及到一系列细胞因子的改变，另外一个就是交感神经系统。这些神经内分泌因子目前我们已经知道对心衰的进程有影响，但是这些因素作为心衰的标志物来讲在临床使用的价值并不大。因为有的监测敏感性太低，有的检测太复杂，有的特异性太低或容易受到影响，所以都没能成为很好的标志物。到目前为止，无论是美国还是欧洲，在标志物中首选的还是BNP和NT-proBNP，而这两个标志物从适用的角度来看，还是NT-proBNP更好一点。
　　然而，对于NT-proBNP存在两个干扰因素，那就是临床评估肾功能的问题以及治疗药物的影响。关于药物的影响（表四），主要还是针对慢性心衰的患者。因为急性心衰的患者不会马上加用这些药物。表四显示即使患者出现急性心衰的症状，常用的降压药物并不需要立即停掉。另一方面，也提示了各种治疗慢性心衰的药物，无论是ACE抑制剂还是β受体阻滞剂，其对NT-proBNP的降低作用也证实这些药物对于心衰患者预后的改善是有效的。
　　• ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂 NT-proBNP下降
　　• 利尿剂，螺内酯 NT-proBNP下降
　　• 运动疗法或双室起搏 NT-proBNP下降
　　• β受体阻滞剂 NT-proBNP短期上升，长期下降
（表四：不同药物对NT-proBNP的影响）

　　药物对NT-proBNP基线水平的影响
　　到目前为止判断心衰治疗效果主要是依靠临床症状的改善，而临床症状会有很多的主观因素，并不能反映其真正预后情况，对这方面很有前景的还是NT-proBNP。临床上希望找到一个标志物能够帮助医生评估心衰患者的治疗效果，也帮助临床医生评估心衰病人是否需要进一步的强化药物治疗。两个研究给了我们很好的启示。第一个研究发表于2000年lancet杂志上，研究中将心衰患者分为两组，一组根据NT-proBNP的水平进行治疗，治疗目标是NT-proBNP标水平降到200 ng/L以下，另外一组则根据临床症状进行判断。对NT-proBNP指导的临床治疗和根据临床症状知道临床治疗进行比较，主要重点是心血管事件的发生率和心衰死亡的发生率。可以看到（图五）NT-proBNP作为指导标准的治疗组患者的预后情况显然要好于临床症状作为指标标准的治疗组，研究虽然例数不多但是结果非常清晰。另外一个研究是澳大利亚新西兰的研究（图六），使用NT-proBNP评估心衰患者预后和判断卡维地洛的应用效果，研究中所有患者都是在应用ACEI的基础上，一组是用卡维地洛，一组使用安慰剂，评估18个月后病人预后的情况。研究中非常清楚地看到，所有NT-proBNP水平比较低的组，其患者的预后情况都要好于NT-proBNP较高的患者组。另外在高NT-proBNP水平组中用卡维地洛治疗以后的终点与安慰剂治疗组的终点相比，卡维地洛治疗组的患者预后得到了明显改善，而在NT-proBNP水平比较低的亚组中，用卡维地洛治疗与安慰剂比较并不能取得更好的获益。这个研究的结果提示了：1 NT-proBNP对于慢性心衰的病人预后判断是有价值的；2 对于判断哪些患者需要进行强化治疗在原来基础上加用卡维地洛的也有一定的帮助。如果患者的基础NT-proBNP水平明显升高，在这种情况下强化治疗是有必要的。而在NT-proBNP水平并不高的情况下强化治疗则要慎重，因为它本身的预后就不错，而进一步加用卡维地洛并不能获得更多的终点事件的减少。这个研究有助于医生在临床上筛选出哪些病人需要进行强化治疗、同时对于临床医生、调整治疗方案也有一定的帮助。
　　　　心血管事件 　　　　　　　　　　　　　　　　　　心衰或死亡
http://www.365heart.com/upload/newsimg/20090608095813399.jpg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ 图六）
　　

文章来源：www.365heart.com
点击查看全文：http://www.365heart.com/tabloid/2009/06/temp_30046.shtml