关键词：心源性恶液质  发生机制 代谢 神经激素 细胞因子 袁如玉

摘要：心源性恶液质的发生机制尚不明确, 目前认为是神经内分泌因素、代谢紊乱等多因素相互作用的结果。本文综述了心源性恶液质可能发生机制，进而指导临床治疗，延缓心源性恶液质的发生进程。 
关键词：心源性恶液质  发生机制 代谢 神经激素 细胞因子
Abstract: The mechanism of cardiac cachexia is not clear.  Evidence suggest that the cardiac cachexia is a multifactorial syndrome related to neuroendocrine, cytokine and metabolic dysfunction. This review will focus on the possible mechanisms in cardiac cachexia and search better therapy to prevent the development of cardiac cachexia.   
Keyword: cardiac cachexia;  mechanism;  cytokine;  neuroendocrine;       metabolic   
1 心源性恶液质的定义
    心源性恶液质在目前尚无统一的定义，近年来较为广泛接受的定义是：心力衰竭(心衰)病程超过6个月，体重较原体重减轻7.5%，同时需除外恶性肿瘤、甲状腺疾病以及严重的肝脏疾病等。而有一些国外心衰研究组在以下情况时定义心衰发展到恶液质状态，即：(1)男性脂肪含量低于体重的27%，女性脂肪含量低于体重的29%；（2）低于理想体重的85%,甚至80%。
2 心源性恶液质的发生机制
    心源性恶液质综合症的基本原因是营养摄入和消耗的不平衡，与营养摄入不足、肠吸收功能不良、基础代谢率增加及体力活动下降有关，但机制目前尚不十分清楚，且其发病机制很难用单一因素来解释，目前认为是神经内分泌、免疫及代谢紊乱等多因素相互作用的结果。
    血浆炎性细胞因子、神经激素与肌肉、脂肪和骨组织量的减少密切相关，而且生长激素（GH）和胰岛素样生长因子（IGF）在消耗过程中起了重要的作用，高肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平、异常的GH/IGF-1及低睾酮水平均与慢性心衰恶液质病人体重消耗的程度有关。
2.1 神经内分泌异常
2.1.1 血浆去甲肾上腺素与心源性恶液质综合征
    血浆去甲肾上腺素能引起交感神经兴奋，去甲肾上腺素和肾上腺素均能引起分解代谢增加，儿茶酚胺能引起慢性心力衰竭患者剩余能量的消耗。目前尚未见慢性心衰恶病质患者具体儿茶酚胺水平的报道。Anker等把53个慢性心衰病人按照左室射血分数、纽约心功能分级及是否存在恶病质来进行分层，发现慢性心衰恶病质患者的去甲肾上腺素及肾上腺素水平较正常水平显著增高，而非恶病质患者的去甲肾上腺素和肾上腺素水平接近正常水平。
2.1.2 内脏激素PYY3-36与心源性恶液质综合征
   内脏激素PYY3-36由肠道末端的L细胞产生，它通过与下丘脑的神经肽YY2受体结合以减少食欲和24小时的食物摄入量，进而使病人营养摄入和消耗不平衡，导致心源性恶液质。
2.1.3 生长激素与心源性恶液质综合征
    生长激素(GH)可使健康成人心输出量增加，心率加快，心肌收缩力增强，收缩末期容积减少，即存  在正性肌力作用，而对舒张功能影响不大。生长激素分泌过多可以导致心室向心性肥厚,但不引起心室内径的变化。因此室内径和室壁张力变化不大。在疾病早期，生长激素促使心脏收缩力增加，心输出量增加，外周阻力下降，随着病程进展，出现心脏肥厚和心肌间质增生，心室舒张功能减弱,周围血管灌注量显著减少。心输出量开始下降。生长激素增加心脏输出量，改善临床症状，增强运动耐量，降低肺动脉楔压，增加血清IGF-1水平，血清IGF-1能减低血清中TNF-α的水平并阻止多种细胞凋亡途径，进而阻止心源性恶液质的发生。小样本临床研究发现心衰病人使用生长激素改善内皮功能紊乱，增加骨骼肌量和肌线-肌球蛋白交叉桥，不增加能量的需求。
2.1.4 神经肽Y与心源性恶液质综合征    

    神经肽Y是由36种氨基酸组成的肽,在神经系统的作用类似神经递质和神经调节器,主要分布下丘脑。神经肽Y是强有力的食物摄入刺激因子, 神经肽Y能诱导促肾上腺皮质激素释放因子的释放,最终导致促肾上腺皮质激素和皮质醇的释放，交感神经兴奋, 神经肽Y与去甲肾上腺素同时释放,引起血管收缩及分解代谢转换.研究证实慢性心衰病人血清神经肽Y水平高于健康人群对照组。而射血分数小于20%和射血分数在20%-35%的慢性心衰病人的血清神经肽Y水平无明显差异。

2.2 炎性细胞因子的激活
2.2.1 TNF-α和IL-6与心源性恶液质综合征
    早在1990年，Levine等就报道慢性心衰恶液质病人中TNF-α水平增高，随后被其他研究小组所证实，且是体重丢失程度最有力的预测因子。究其机制可能是TNF-α促进分解代谢引起和细胞损伤等作用有关。有研究发现TNF-α可以抑制胃排空及蠕动，还能诱导脂肪分解和抑制脂肪合成，促进肌肉蛋白分解，同时可诱导白介素-1和白介素-6（IL-1、IL-6）的合成。TNF-α在一定程度上减少了骨骼肌的血液供应，加速了血管内皮功能障碍。除了单核巨噬细胞外，和心衰密切相关的心肌细胞也会产生TNF-α；有动物实验发现，将产生TNF-α的肿瘤细胞种植到骨骼肌，会产生骨骼肌的萎缩，而种植到大脑会产生严重的厌食，这些研究表明TNF-α对不同组织有不同的作用，均会造成慢性心衰发展到恶液质。慢性心衰的免疫激活最主要的原因目前尚不清楚，有以下三个假说：（1）低氧促进慢性心衰病人TNF-α增加；（2）心脏本身是炎性细胞因子的主要来源，衰竭的心肌能能够产生TNF-α；（3）内毒素假说：慢性心衰病人的肠壁水肿导致细菌的转移和内毒素的释放及内毒素刺激炎性细胞因子的产生。水肿越甚，内毒素升高越多，利尿治疗无效。静脉充血会使肠道对细菌和内毒素的渗透性改变，进而进入循环系统，细菌内毒素是目前所知的最有力的炎症刺激因子。在某些健康人的肠道中有大于1公斤的革兰氏阴性菌，因此完整的肠道屏障作用对防止内毒素入侵起到了重要作用。TNF-α同IL-1、IL-6、干扰素-α（IFN-α）、转化生长因子-α（TGF-α）都是分解代谢进行的关键细胞因子。体外实验表明IFN-α和TNF-α对脂肪代谢的作用相同， 有研究发现小鼠体重下降与IFN-α有关，抗IFN-α抗体减少脂肪消耗，不减少蛋白质消耗，可阻止MCG101肉瘤大鼠体重下降及厌食、并延长生存时间。在动物模型中，IL-6抗体治疗阻止了蛋白分解、肌肉萎缩、体重减少。另外证实IL-6能导致骨质疏松的进展，但血清IL-6水平与骨密度不具有高度相关性。肿瘤坏死因子的水平和心力衰竭恶病质病人的胰岛素抵抗程度成正相关，尤其和肥胖相关的胰岛素抵抗的相关性已经得到证实]。
 2.2.2  胰岛素样生长因子与心源性恶液质综合征 
    IGF能减低血清中TNF的水平并阻断许多细胞凋亡途径。心源性恶液质病人血清促炎症细胞因子的水平增高，促使胰岛素样生长因子的表达减少，进而促进分解代谢，最终导致骨骼肌萎缩和心源性恶液质。
2.3其它
    Framingham和Renfrew-paisley研究中阐述了体重指数的增加是心衰发展的独立危险因子。瘦素亦可以通过减少食物的摄入,增加能量的消耗。瘦素减少食物的摄入,增加能量的消耗,促进心源性恶液质的发生。Ghrelin是一种28氨基酸肽，促进生长激素的分泌，在饥饿和饱胀感之间起到重要的调节作用。血清Ghrelin水平和体重指数与脂肪含量成负相关。单纯的食物摄入减少很少导致恶液质进程的发展，而饮食中微量营养素和大量营养素摄入的缺乏却会加速恶液质发展的进程。恶液质病人和非恶液质病人比较，血清尿酸水平明显增高，是中重度心衰进展的重要标志。

文章来源：www.365heart.com
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