1 心力衰竭的现代观念:早期干预，重在预防 
1.1 心衰的病理生理:神经内分泌系统过度兴奋和心肌重构成为主角
    心衰是一种进展性疾病，起始后心肌损害会不断加重，尽管临床状况稳定，也无明显症状，仍会继续不断向前发展，直至进人终末阶段。大致可分为下面3个过程。
1.1.1 神经内分泌系统过度激活:初始心肌损伤后，先有交感神经系统过度激活，随之肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS )兴奋性异常增高，由此造成多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，如血管紧张素II(AngII)、去甲肾上腺素(NE ) ,醛固酮等。AngII作为一种活性肽，可作用于AT 1受体，使血管收缩、血压升高、间质纤维化、心脏负荷增加。NE增强外周血管去甲肾上腺素源神经递质的敏感性，促进血管挛缩，进一步加重心脏负荷。醛固酮引起水钠潴留，加重心脏负荷。
1.1.2 心肌重构:上世纪末心衰基础研究的重大进展是确认了心肌重构是心衰发生和发展的基本机制，上述的神经内分泌和细胞因子的长期和慢性激活，通过一系列复杂的分子和细胞机制，导致心肌结构、功能和表型的改变，从而造成病理性心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡加剧致心肌细胞坏死，以及心肌细胞外基质过度纤维化和降解增加;临床上出现心肌肌重增加，心室容量增大和心室形状改变，如左心室肥厚等。
1.1.3 心力衰竭:心肌损伤所致的心肌重构和心功能降低反过来又进一步激活神经内分泌和细胞因子，形成恶性循环，最终导致心功能障碍，出现收缩功能衰竭或舒张功能衰竭，或两者兼而有之。心衰一旦从无症状进人有症状阶段，便每况愈下，进展加速，直至终末期心衰阶段。
1.2 心衰的临床过程:划分阶段，防治结合，开创先河
1.2.1 “心血管事件链”概念:心衰的上述发展过程构成了从多种危险因素直至终末期心衰的一个完整的心血管事件链。这一慨念起初由Braunwold和Dzau两人提出，因其将基础研究的成果和临床转归密切结合，清晰明了，很快得到普遍的接受。根据这一概念，如果在患者仅有各种危险因素(如高血压、糖耐量受损、血脂异常、肥胖等)时加以积极干预，就有可能避免或至少延缓发生心血管疾病及心血管严重事件。根据这一概念，临床医师不仅仅须治疗心血管病，更要重视心血管病的预防，防治结合，这是一个具有里程碑意义的全新观念，从根本上改变了心血管病临床工作的格局和思路。
1.2.2 心衰的阶段划分:2001年颁布的美国ACC/AHA《成人慢性心衰诊疗指南》将心衰的全过程分为A, B, C和D4个阶段。这一分阶段方法由于融人了心血管事件链的核心思想，也迅速为全世界各国学者普遍接受。我国2007年发表的《慢性心力衰竭诊断和治疗指南》中也采用了此种阶段划分方法。A阶段:仅有各种危险因素，尚无心脏结构和功能异常，也无心衰临床表现。处理重点是延缓或阻断心室重构，防止病情进人B阶段。B阶段:已有结构性心脏病如左室肥厚、心肌梗死等，但尚未出现心衰临床表现。处理重点是延缓或阻断心室重构，防止出现心衰症状。阶段C:又称为临床心衰阶段，此时不仅已有结构性心脏病，且既往或目前有心衰临床表现。处理重点是缓解心衰症状、提高生活质量和改善预后。阶段D:又称为终末期心衰阶段或难治性心衰阶段，其特点是患者虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，需采取特殊干预，且预后极差，平均生存时间少于半年。
1.2.3 心衰阶段划分的临床意义:心衰新的阶段划分方法和传统的NYHA分级完全不同，属两种不同的概念。前者立足于心衰演变的全过程，从心衰的高发危险人群发展至结构性器质性心脏病，从无症状心衰至终末期心衰，这一过程可能历时数年，十多年或数十年，而后者的界定主要根据患者目前的心功能状况。将心衰划分阶段最重要的意义是贯彻“心血管事件链”的新慨念，将防与治结合起来。临床医师应积极处理阶段A患者，防止其演变到阶段B;已有结构性心脏病患者，则要积极干预，延缓或防止其演变成伴临床表现的心衰患者(阶段C )。
1.3 心衰处理的现代观念:重在预防，强调早期干预
    这一现代观念和我国传统医学“上医治未病”的理念不谋而合。2008年美国AHA《心力衰竭预防共识》充分阐发了心衰处理的这一现代观念。心衰的治疗效果尽管已有改善，但其预后仍恶劣，大致与恶性肿瘤(如肺癌)相仿。因此，心衰是一种难以治疗，但却是可以预防的疾病。以高血压为例，这是心血管疾病的主要危险因素之一。我国的研究表明，作为危险因素，其重要性相当于其他3个危险因素。临床证据显示平均收缩压降低2mmHg，心血管事件死亡危险可下降约10%;收缩压降低10~12mmHg或舒张压降低5~6 mmHg，则心衰危险降低达52%。显然，对于心衰，预防更胜于治疗，早期干预优于晚期治疗。早期干预可收事半功倍之效。
1.4 心衰的防治:ARB和ACEI同样重要
1.4.1 阻断心血管事件链的药物得到肯定:近半个世纪以来慢性心衰药物治疗的重大成就是从先后应用过的数十种药物中筛选和证实，β阻滞剂、ACEI , ARB ,醛固酮拮抗剂、利尿剂和地高辛这6种药物是有效的，并被国内外指南列为治疗心衰的基本药物。其中前4种均为神经内分泌抑制剂，临床证据表明不仅可改善症状，更可以降低病死率和改善预后。这一临床成果也印证了心衰基础研究结果是正确的，即心衰的基本机制是心肌重构，后者的发生源于交感神经系统和RAAS的过度兴奋。
1.4.2 ARB和ACEI预防心衰同样有效:美国AHA提出的心衰预防策略，要求A和B阶段患者在积极控制危险因素时，应给予ACEI或ARB，还应积极应用β阻滞剂，以阻断心血管事件链，防止病情进展至有症状的心衰(阶段C)。尽管ACEI先于ARB十多年应用于临床，累积了大量有益的临床证据，ARB作为最新的一大类心血管治疗药，也有许多临床试验证实，其对高血压、心力衰竭、心血管病高危人群、代谢综合征等治疗极其有效，且可改善患者预后。ARB可更为有效地阻断RAAS，临床上不良反应很少(几与安慰剂相仿)、患者顺从性好，适合长期应用，因而此类药物受到高度评价和临床医师青睐。实践证明，ARB和ACEI预防心衰同样有效，两者均是临床医师手中的有效武器，不应该厚此薄彼。

2 心力衰竭药物治疗的现状
2.1 已明确的问题
2.1.1  确定了基本治疗药物:近半个世纪以来，慢性心衰药物治疗的重大成果是从先后应用过的数十种药物中筛选和证实，利尿剂、地高辛、ACEI , β阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB )，以及醛固酮受体拮抗剂(主要为螺内酯)这6类药物是有效的，并被国内外指南推荐为治疗心衰的基本药物。
2.1.2 明确了心衰的主要机制:确定心衰治疗的基本药物这一临床成果和基础研究的结果完全一致。基础研究表明，心衰的基本机制是心肌重构，后者的发生与肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统这两个系统的兴奋性过度增高，并由此而产生的一系列神经内分泌因子的激活密切相关。ACEI , β阻滞剂、ARB和醛固酮受体拮抗剂应用的有益效果，正好说明阻断这两个系统是有效的，也说明了对心衰发生和发展的这一基本机制的认识是完全正确的。这对于慢性心衰的处理，尤其预防具有极其重要的意义。
2.1.3 明确了药物的疗效差异:这6类药物并非完全“平等”。利尿剂和地高辛仅能缓解症状，并不能降低病死率和改善预后。ACEI ,  β阻滞剂、ARB和醛固酮受体阻滞剂则均已有了能够改善预后和降低死亡率的临床证据，只是在这些药物中改善预后证据的强度并不一样，其中ACEI和β阻滞剂的证据更为充分有力。有的药物公认具有类效应，例如ACEI和ARB，有的则不具类效应，例如β阻滞剂。在心衰治疗中美托洛尔、比索洛尔和卜维地洛一致地为各国指南所推荐应用，有着坚实的循证医学证据做为基础，而其他p阻滞剂则因缺少证据而不建议用于心衰治疗。
2.1.4 明确了药物应用的顺序:心衰的治疗应有先后层次，呈阶梯式的。只要存在液体储留，首先须用利尿剂，优先考虑襟利尿剂。使患者消除水肿，处于干重状态，不仅有助于改善症状，而且也是其他药物应用的基础，否则疗效不佳，且易致不良反应。
    接着应加用ACEI和β阻滞剂。何者先用均可以，重要的是两药要尽早合用，以收协同之利。两药均可改善预后，合用则效果更佳，早合用，患者可早获益多获益。
    不能耐受ACEI的患者，可应用ARB。
    下一步可加用的药物是地高辛或醛固酮受体拮抗剂。先用哪一种，并无明确限定。一般而言，对于那些心功能III~IV级患者，多选择螺内酯，一则应用螺内酯并取得阳性结果的大型临床研究例如RALE试验和EPHUSUS试验，其对象均为重度心衰(心功能≥III级)患者，二则醛固酮受体拮抗已证实可改善预后。心功能II级的患者往往选择地高辛。
    ARB可用于A阶段患者，以预防心衰的发生;亦可用于不能耐受ACEI的B, C和D阶段患者，替代ACEI作为一线治疗。对于常规治疗(包括ACEI)后心衰症状仍持续存在但LVEF低下者，可考虑加用ARB。各种ARB均可考虑应用，其中坎地沙坦和缬沙坦降低病死率和病残率的证据较为明确。
2.1.5 病死率已显著降低:积极和规范的药物治疗取得的效果是明显的。据报告，NYHA II~III级患者1年病死率已从上世纪80年代中期的20%降至晚近的10%，廿年中降低了约50%。除了降低病死率(包括降低心脏性猝死率)、改善预后外，药物治疗也显著缓解了症状，提高了患者的生活质量。2.2 尚不明确的问题
2.2.1 神经内分泌激素抑制剂的联合应用:与前所述，心衰病程的发展和两个系统即RAAS和交感神经系统兴奋性过度增加有关，按理联合各种可抑制这两个系统的药物应产生有益作用;增加抑制程度，效果应更佳。但临床试验结果表明，这一思维并不准确。以阻断RAAS的三种药物为例，ACEI , ARB和螺内酯三者合用的各项临床研究均未显示有益，反而增加病死率。显然，对于人体中的这两个病理生理作用途径，在心衰过程中不予遏制是不行的，过度阻断也不行，这里有个“度”的问题。那么，“度”在哪里?如何来衡量这一“度”，临床上又如何操作和实施呢?我们现在还不知道。
2.2.2 第三步怎么走?在联用ACEI和β阻滞剂后，下一步如前所述，对于心功能III~IV级患者适用螺内酯。但这一建议仍受到挑战，为什么不用ARB呢?其实这一问题迄今并未解决。前面已说到应用螺内酯有其好处，但醛固酮受体拮抗剂不良反应较多也较严重，如电解质紊乱、肾功能受损、男性乳房发育等，这些不良反应叠加于慢性心衰患者，犹如雪上加霜。更有甚者，此类药物对于心衰患者，尚缺少长期(3 ~5年以上)的大样本研究，无从知道这些不良反应在此过程中的演变(加重抑或减轻)、患者的顺从性，以及对临床结局的影响是利耶?弊耶?
    至于ARB，虽然已明确具有改善预后的作用，但加用后便涉及其与ACEI联合的利弊评价，迄今尚无定论。这两药合用的一些临床研究结果分歧:VALIANT试验为阴性结果，Val-HeFT试验的主要终点是中性的，而二级终点为阳性，显示有益的效果;CHARM试验是一个阳性的结果。晚近颁布的以高危人群为对象的ONTARGET试验，替米沙坦和雷米普利合用较之后者单用，主要终点事件发生率并无差异，而不良反应如低血压、肾功能损害等则显著增加，提示无益反而有害。
    因此，这第三步如何能走好，我们也还是不很清楚。
2.2.3 中国的证据尚欠缺:心衰药物治疗的证据几乎全来自国外的研究，是否完全适合中国的患者，尚难肯定。
2.3 存在的问题
2.3.1 多药合用增加不良反应:评价治疗心衰新药的临床研究无一例外采用加药试验方式，即在已证实有效的治疗方案基础上加用新药。这样，每一次成功的临床试验均使对心衰有益药物数量不断增加，其结果是肯定有效的药物有了6种，此外还有在各种状态下可能需应用的其他辅助药物。据报告，平均每例患者不得不同时服用5~7种药物。不仅每种药有其本身产生的不良作用，多药合用又造成药物之间的相互作用，更增加和加重了不良反应，较常见的有低血压、电解质紊乱、肾功能衰竭、心律失常等。还需看到，心衰患者往往并非摧患单一疾病，有的患者已届高龄，此时对于基础心脏疾病、各种合并和加杂疾病等均要处理，又进一步增加了需应用药物的种类和数量，增加了不良反应。例如，治疗糖尿病的噻唑烷二酮类如罗格列酮和吡格列酮可引起液体滞留导致心衰恶化;支气管扩张剂如选择性β激动剂(沙丁胺醇、舒喘宁)可诱发心律失常，增加高血钾发生率，后者可导致死亡;各种药物可能有尚未知的QT间期延长作用，在衰竭心脏中易致心律失常和死亡，心脏性碎死率可增加3倍，等等。

 

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