2009TCI会议上，来自于首都医科大学附属北京安贞医院心内科的柳弘教授为我们带来了关于药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）术后血栓问题关于机制与对策方面的最新进展。

　　DES是继冠状动脉腔内成形术、裸金属支架（bare metal stent，BMS）置入之后经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI）的第三个里程碑。雷帕霉素（Sirolimus）或紫杉醇（Paclitaxel）等涂层药物支架使再狭窄率由BMS的15%～25%降低到了10%以下，同时降低了靶血管的血运重建，在全球范围内迅速取代BMS而成为主要的冠脉介入手段。但是，2006年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）会议报告了DES晚期支架血栓形成率增高的研究，引起了人们对支架内血栓问题的关注，对其安全性提出了质疑，使支架内血栓的防治成为了学术界研究的热点。

1.支架内血栓形成(stent thrombosis)的定义

　　支架内血栓形成是指支架置入后，在综合因素作用下支架置入处形成血栓。 造成冠状动脉完全或不全闭塞，临床上表现为猝死、心肌梗死、不稳定型心绞痛。支架内血栓的分为四类：急性血栓形成（术后24h内）、亚急性血栓形成（术后24h～30d）、晚期血栓形成（术后30d～12m）以及迟发晚期血栓（术后12m以后）。

　　为了便于不同支架之间发生血栓情况的比较和对DES血栓的危险度、时间窗和发生率的探讨，2006年美国学术研究联合会(Academic Research Consortium，ARC)统一了支架内血栓的定义。根据病理、冠脉造影结果和临床情况对支架内血栓发生的可能性分为了3类：（1）明确的支架血栓。指经过血管造影或病理学证实的支架内血栓形成。冠脉造影证实支架植入部位和支架边缘部（近、远端5mm节段）存在血栓，同时患者在冠脉造影48小时内出现下列表现之一者即可定义为明确的支架血栓事件：典型胸痛症状持续20分钟以上者；急性心肌缺血的心电图改变；心肌标志物检查呈急性心梗的典型动态改变。（2）可能性较大的支架血栓。如有以下情况则定义为可能性较大的支架血栓事件：术后30天内发生不明原因的死亡；冠脉支架术后任何时间内，发生支架置入血管所支配心肌区域的心肌梗死。（3）有可能的支架血栓。冠脉支架术30天后任何时间内发生难以解释的死亡。

　　2006年美国Kansas心脏研究所的David J. Cohen教授系统分析了9项DES临床随机化对照研究5年的随访结果，其中有关Cypher支架的研究包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS和C-SIRIUS等4项（n=1748），有关Taxus支架的研究包括TAXUS I，Ⅱ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ等5项（n=3513）。作为美国FDA批准的2种DES，Cypher支架在5年随访期间支架血栓事件发生率为1.3%，BMS为0.8%，二者间差异无统计学意义（P=0.13）。Taxus支架在5年随访期间血栓事件发生率也与BMS相近（1.4% vs 1.0%，P=0.19）。另外Cypher和Taxus支架在死亡、MI等事件的发生率上也与BMS患者相似。最终研究表明：对于现行指南所推荐适应证范围内选用DES治疗的患者，DES相比BMS并不会明显增加支架血栓的发生率。2007年Stone等对此9项研究中4年的结果分析显示，DES的晚期支架内血栓的发生率虽然很低，但还是在逐年增加，Cypher支架每年约增加0.2%，Taxus支架每年约增加0.15%。

　　DES支架内血栓形成的机制较为复杂，主要有以下几方面的影响因素：介入操作相关因素、患者自身临床因素、病变局部情况、抗血小板治疗、支架自身的致栓因素、血管内皮化延迟等。其中介入操作相关因素包括支架贴壁不良、支架膨胀不充分、多个支架、分叉支架、夹层、残余狭窄、局部血管正性重塑、残余狭窄、病变长度等；患者自身临床因素包括射血分数降低、高龄、合并糖尿病、合并肾功能衰竭、急性冠脉综合征等；病变局部情况包括小血管、长病变、开口或分叉病变、钙化、扭曲病变、狭窄后扩张性改变及动脉瘤、不稳定病变、原发性夹层等。

　　在抗血小板治疗方面，过早停用抗血小板药物是晚期支架血栓最主要的危险因素之一。在Iakovou的研究中，过早中止抗血小板治疗的患者中29%出现支架血栓；过早中止抗血小板治疗使亚急性支架血栓的相对风险增加161倍，晚期支架血栓风险增加57倍。Kuchulakanti的研究表明，在38名经造影证实的支架血栓患者中，有14名患者停用了氯吡格雷；其中，急性支架血栓距离停用氯吡格雷的时间为6.2±4.9 天，晚期支架血栓距离停用氯吡格雷的时间为55.5±34.5天。另外，对抗血小板药物不敏感也是晚期支架血栓形成的危险因素（其中阿司匹林抵抗占25%，氯吡格雷抵抗占15%～25%）。

　　支架自身的致栓因素包括支架局部炎症反应、血管壁对多聚物的超敏反应、雷帕霉素可以直接激活血小板、促进血小板在支架内聚集以及雷帕霉素及紫杉醇均可造成局部组织因子表达增加、促进血栓形成、对多聚物高度敏感、支架局部炎症反应等。

　　DES抑制平滑肌细胞增殖、抑制内皮修复，抑制内皮祖细胞、归巢和转化，促进组织因子表达，抑制内皮形成从而导致了血管内皮化延迟。

　　支架内血栓形成的临床表现为急性心肌梗死、心源性休克、猝死。由于支架内血栓的死亡率可以高达20%～45%，非致命性心肌梗死的发生率可达60%～70%，因此需要我们高度重视支架内血栓的防治策略。处理对策主要是预防为主以及支架内血栓的处理。

　　针对支架血栓形成的各种相关因素，采取措施，进行预防，包括抗栓药物、介入技巧、患者选择、新型支架的开发使用。

　　在抗血小板治疗方面，对于所有置入DES的患者，如果没有高危出血风险，双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)至少应该服用12个月(Ib类适应症)。2008年TCT会议上报道了普拉格雷（Prasugrel）是起效快、抗血小板作用强的新一代抗血小板聚集药物。对于支架内血栓可能造成灾难性后果的病例(如无保护左主干，左主干末端分叉病变)，建议常规进行血小板功能检测，如果血小板抑制率小于50%，可以将氯吡格雷改150mg/d(IIb类适应症，C类证据)。对于高危患者，如果怀疑存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，可加用抗凝药物，如华法令。 

　　在介入技巧方面，建议选择合适直径和长度的支架；对于钙化或严重狭窄病变，充分预扩张，避免出现支架贴壁不良或膨胀不充分；支架膨胀不良应用短、耐高压的球囊进行支架后扩张，使支架充分贴靠血管壁；对于分叉病变，尤其是左主干分叉病变，采取合理术式，避免出现多层支架网梁覆盖以及支架膨胀不良；术后多体位投照，以发现残余狭窄，排除冠脉夹层；注意支架以远的血流情况，避免出现支架内慢血流或湍流；使用IVUS或OCT评价支架贴壁情况。

　　研究者们正在不断改进支架的设计方案，包括研发新型支架平台、新型支架涂层以及新型洗脱药物等。近来开发使用的新型支架包括内皮祖细胞(EPCs)捕获支架、可降解涂层支架、纳米微孔支架以及对涂层药物的改良等。从目前的发展趋势来看，涂层药物要具备保护内皮的功能，在最大程度上保持支架表面的光滑度，从而提高支架的生物相容性，使支架平台和多聚载体可吸收、药物释放体系更科学, 以期制造出再狭窄率低且安全性高的理想DES。

 

 

文章来源: www.365heart.com

 

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