中西医结合治疗肝豆状核变性
病因病机、发病机制
正常成人每天从食物中吸收铜约2-4mg，进入血液的铜离子先于白蛋白疏松结合后，90%-98%运送至肝脏内与a2 球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%
与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数有尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前比较公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。
1.胆道排泄障碍
胆道是铜排泄的主要途径，胆道系统的排泄功能缺陷，将导致体内同蓄积过多。Frommer等（1971-1977）测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内同含量，发现WD组显著低于对照组。国内杨任民等（1990）测定20例WD患者及22例对照组的胆汁内铜含量，结果为：WD组铜平均值（0.281+/-0.028)
显著低于对照组（2.649 +/- 0.586),
进一步证实WD确实存在胆道排铜障碍。
2.铜蓝蛋白合成障碍
绝大多数临床各型或无症状型WD患者血清铜蓝蛋白决显著减少。50年代初，有学者用64Cu研究，证明铜蓝蛋白合成障碍是血清铜蓝蛋白减少的原因。Bichtrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人的铜蓝蛋白是由80%
铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成。健康人是由首先构成的未分化的铜蓝蛋白D,在肝脏内经肽酶将部分D转变为C
部分，造成铜蓝蛋白合成障碍，使铜离子只能与白蛋白疏松结合，弥漫地沉寂在全身各脏器尤其是肝脏和脑组织内。
3.金属巯蛋白的基因或调节基因异常
1956
年，Uzman发现WD的肝细胞内存在着一种铜离子有特殊亲和力的异常蛋白，后者竞争性地抑制了铜蓝蛋白的合成，并使铜离子沉积在组织中。这种异常蛋白与肝细胞金属蛋白（MT)
具有相同的层析、电泳等理化特性外，在体内分布也相仿；并发现WD患者肝细胞内与同有特殊亲和力的小分子MT含量增加，使体内的铜难以和大分子球蛋白结合为铜蓝蛋白，造成体内铜蓝蛋白显著降低。作者等应用肝细胞和皮肤成纤维细胞体外培养，测得WD细胞内MT含量以及铜含量均显著高于正常人（参见本人的硕士论文）。但究竟WD患者组织中MT增高是原发机制，还是由于同沉积后又到MT合成增多，尚需进一步研究。
4.溶酶体缺陷
不少研究证明，溶酶体具有掌管金属分泌的功能，而WD患者早期发生泌铜功能下降，同弥散地沉积于细胞浆中与MT牢固结合，直至铜超过MT的结合能力时，才向溶酶体内聚集，导致溶酶体肿胀、破裂，使胆道系统排铜功能显著下降。
近年发现，WD基因与酯酶D紧紧连所在13号染色体长臂远端（13q14.3）。1993年，WD基因分别北3个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶（ATP7B),故又称ATP7B基因，该基因全长约80
Kb,含22 个外显子，编码顺序4.1Kb。在ATP7B基因2、5、7、8、12及14-20
号外显子上均发现突变，突变形式也是多种多样，从而解释了临床表现多种多样。该基因突变可导致蛋白构像（二、三级结构）改变，导致翻译提前终止破坏蛋白某一功能区的形成，最终使得ATP7B蛋白功能不同程度减弱乃至消失。杨任民等收集了141
例WD患者的DNA样品，应用聚合酶反应-单链构像多肽性（PCR-SSCP) 及测序技术对ATP7B 基因第7、9和14
号外显子进行检测，突变率分别为1.4%(4/282)、2.1%(6/282)和14.9% (42/282)。由于近年来分子生物学的快速发展，对WD的病因病机的研究正进一步阐明，并将为基因治疗开辟新的途径。
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