【一段空间先生跟帖】2013-10-08 

男，30岁。前些年使用拉米夫定单药而耐药的患者，多在使用拉米夫定加阿德福韦，目前看也多能控制血清HBV DNA。我也属于其中，但我对这类联合用药有些担忧：

1.  拉米夫定耐药后加用阿德福韦，病毒中逐渐会有针对阿德福韦的位点变异。之后即使血清HBV DNA转阴，但由于药效问题，变异病毒仍可能少量复制、并在向新生肝细胞传染累积cccDNA，对吗？

2.  由于核苷类药并不能直接消灭cccDNA，而靠坚持服药、抑制病毒复制来减少新生肝细胞的感染。那我们期望，新生细胞被感染的数量要明显少于死亡的旧的感染细胞，也就是期望整个肝脏的cccDNA总量在不断减少。血清DNA阴性（＜1000cp/ml），虽为非活动性、但仍可能有低复制。那么究竟多少水平的血清DNA，才代表新生肝细胞基本不再被感染？

3.  一旦病毒耐药发生，病毒复制大量增加，新的细胞又大量被感染，cccDNA又累积。那基于“cccDNA不断减少、未来停药”的期望来说，我们是否前功尽弃。怎样来防止耐药毒株入侵新的感染细胞、防止cccDNA累积呢？

4. 我想知道，用拉米夫定联合阿德福韦能持续安全吗？或者说多少水平的血清DNA，能代表持续安全？如果没有达到血清DNA不够低，是否应该先用一段时间的替诺福韦？

【博主回复】2013-10-13

1. 对。

2. 原文说的是阿德福韦单药，你误解了。

3. 拉米夫定耐药后如果病毒水平较低，联合阿德福韦，阿德福韦很少耐药；如果拉米夫定耐药后病毒水平很高（如HBV DNA≥6次方），因为阿德福韦的药效很低，就可能发生耐药。一旦发生耐药，当然是前功尽弃。

 5. 拉米夫定耐药加用阿德福韦，并不是最好的救助方案。换用替诺福韦才是最好的方案。 

【详细解释】 

我们这次讨论的是拉米夫定耐药后加阿德福韦；不是初治就用拉米夫定加阿德福韦。那是不一样的。

拉米夫定耐药后病毒反弹到6次方加阿德福韦行吗？

阿德福韦的抗病毒活性最低，一般1年只能清除4--5次方。拉米夫定已经不能清除耐药病毒株，此时对耐药病毒株，实际是阿德福韦孤军作战，当然有阿德福韦也发生耐药的风险。拉米夫定和阿德福韦双耐药是比较难处理的，以后抗病毒治疗的路就很窄了，花的钱会很多。

当然也有能行的，如果发生病毒反弹当时只有4次方，停药后间隔好几个月，病毒反弹到6次方之后才加阿德福韦。因为耐药毒株的复制活性比较弱，一般在停药2--3个月后，多数又被野毒株（没有耐药的病毒）取代，这时，拉米夫定对野毒株、阿德福韦对耐药株，两药联合作战就可能行，但感染和病情常常比较复杂，万一不行，就可能发生双耐药。

拉米夫定耐药后病毒反弹低于5次方加阿德福韦肯定能行吗？

多数能行，有少数不行。可以有种种原因，例如病毒检查有误差、或本人当时免疫状态较差。阿德福韦药效最弱，有人不知何故，反弹水平并不高，就是降不下来，不要等待，想想双耐药的高危性，还是不要图侥幸的好。

拉米夫定耐药最好的救助方案是什么？

我们过去常用每天2片恩替卡韦。恩替卡韦与拉米夫定是同一类药，有交叉耐药性，但因为是药效很强的一线药，加倍剂量大多数患者能很快清除病毒。在6--12个月内病毒稳定阴性，超过时间太长，还是可能发生交叉耐药。

拉米夫定耐药最规范的救助方案是长期用替诺福韦。

当前替诺福韦难以买到，价格也贵。我们暂时只用6--12个月，超敏检查病毒水平很低或转阴，换回拉米夫定加阿德福韦。又是“多数能行，有少数不行”。

进口的替诺福韦近期可能上市，国产仿制药已有2家公司开始生产。

因1999--2005年只有拉米夫定一种核苷类药，还有众所周知、当前还存在的种种原因，我国可能有数十万以上患者拉米夫定耐药，这是一个严峻的问题，首先，患者自己不要掉以轻心！