题解：乙肝病毒复制过程的反转录由其反转录酶（rt）来完成，反转录酶是一串氨基酸连接成的。A、T、V是3个氨基酸的符号，rt A181V/T的意思是反转录酶的第181个（叫做位点）氨基酸A变异成为V或T。

【风雨途中先生的跟帖摘要】2013-04-20

我现在抗乙肝病毒走到了一个十字路口，希望能从你这得到帮助！本人，男，33岁，“大三阳”。高中时体检知道自己是慢性乙肝携带者，父母也都是乙肝携带者。

2012年6月：体检发现 ALT：59，两星期后再到医院复查；ALT：53（参考值：0-75U/L），HBV DNA：4.68E+07copies/ml。医生让用阿德福韦，由于自己当时无知就吃上了。2012年8月：DNA：1.62 E+06copies/ml，ALT：109（参考值：0-41U/L）。

2012年9月（服用阿德福韦3个月）：DNA：5.97*10的5次方，ALT：102（参考值：0-41U/L）。

2012年12月（服用阿德福韦6个月）：DNA：6.82*10的5次方，ALT：107（参考值：0-41U/L）。

2013年4月HBV DNA：5.56 E+06copies/ml，3-4月份ALT：78—90（参考值：0-75IU/L），比正常值稍高点。

服用阿德福韦10月肝功正常。做HBV耐药检查：结果显示rtA181V，rtT184A，rtT184 I耐药。我才吃10个月的阿德福韦，怎么会耐药呢？！

我的问题：

1．我是应该停药还是换药继续治疗（开始用药时我的ALT不高）？

2．A181V耐药显示阿德福韦耐药，T184A，T184I耐药表示恩替卡韦的敏感性会降低？对吗？

3. 假如继续治疗，是应该换用恩替卡韦还是打干扰素（乙肝病毒应该是家庭遗传）？换用恩替卡韦要一天两片吗？

【博主回复】

你服拉米夫定前转氨酶正常，那是不该服药；现在转氨酶已经增高，是耐药发生了肝炎，当然需要换药继续治疗。但rtA181V是个多药耐药位点：拉米夫定、替比夫定可能交叉耐药，恩替卡韦和替诺福韦的药效可能也会降低。

rtT184A，rtT184 I虽然是恩替卡韦的位点耐药，但一般恩替卡韦耐药都应先有拉米夫定耐药。在没有rtM204V/I变异，T184A，T184I绝少发生, 也未必耐药。

你现在可换片恩替卡韦，有效的希望较大；如不理想再换替诺福韦。

【博主补充评论】

恩替卡韦的耐药有什么特点？

恩替卡韦耐药必须先有拉米夫定的位点（rtM204、rtL180）的变异（rt204V/ I、rt180M），然后发生它自己标记位点（rtT184、rtS202、rtM250）的变异（rt184A/I、rt202 I/C/G、rt250V/I）。核苷类药初治就用恩替卡韦，要到3、5年后累积起3个以上位点的变异，才可能出现临床耐药；而其药效很强，服药2年时病毒复制水平已经非常低了。耐药变异是在病毒复制过程中发生的，复制非常低当然耐药就非常少了，所以恩替卡韦耐药的门槛很高。

从恩替卡韦在06年上市，我门诊可能已有近千患者服用，至今耐药的只有寥寥4、5人。2人是酗酒者。1人同时患慢性肾炎，服皮质激素7个月时恩替卡韦耐药。一位温州患者服药6年耐药，他服药1年时检查已经肝功正常、病毒和E抗原转阴，此后每次检查结果相同，他想停药，听说常会反弹，某位医生告诉他可以隔天1片；第3、4年如此服药，检查与前相同；他很谨慎，第5、6年三天1片，最终耐药。最近一位来自福建的耐药患者情况类似。看来，想当然的不规范用药而发生耐药不是个别的。

什么是自然耐药？

风雨途中先生发生用阿德福韦初治发生耐药，检查结果除阿德福韦位点耐药外，意外发现还有恩替卡韦标记位点的变异。他从来没有服用过恩替卡韦，当然这些位点的变异是自然发生的。

前面说过恩替卡韦临床耐药，一般都先有拉米夫定耐药位点的变异。他没有服用过拉米夫定，并没有rtM204和rtL180的变异，所以只要服恩替卡韦1片应该有效。不知风雨途中先生是不是接受了我的建议，至今还只有2个月，再过些时间可能病毒水平会逐渐降低。

然而，他碰到了麻烦：发生了阿德福韦耐药，而其位点只是rtA181/T变异！

阿德福韦的耐药有什么特点？

“大三阳”肝炎患者初治用阿德福韦，第一年不耐药，第二年耐药率1.6%，第三年3%，总之，耐药率很低。但如果是在拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，第一年的耐药率就高达9%，逐年递增。

风雨途中先生初治服阿德福韦10个月就耐药，可能由于已经先有恩替卡韦耐药标记位点的变异。

阿德福韦的耐药位点主要是rtN236，变异为rt236T；其次是rtA181，变异为rt181T/V。

rtA181耐药有什么特点？

rtA181V/T主要发生在阿德福韦耐药；从而使替诺福韦交叉耐药。很少数也可发生在拉米夫定或替比夫定耐药；从而使恩替卡韦交叉耐药。

因而，rtA181V/T变异后，几乎可以影响当前所有5种核苷类药的药效，是一个能引起多重耐药的位点。

怎样救助rtA181耐药？

近年由于有多种药物可用，特别是一线药在临床应用以来，在我门诊长期治疗随访的患者，已经绝少耐药。过去只有拉米夫定和阿德福韦，临床经验又不多，我也经历过耐药发生较多的时期；当前只要规范用药，耐药应该可以避免。

我处理过一些来自外地rtA181V/T耐药的患者，经检查和讨论好救助方案后回原地去了，但很少得到信息回馈。

前几年难以买到替诺福韦，用2片恩替卡韦。

这几年用替诺福韦1片。

除rtA181V/T外，还有其他位点变异的，需要联合恩替卡韦和替诺福韦。

当然，最好是根据用过药物的细节和变异位点的分布，讨论一个能长期应用的方案。