【缓慢抗病毒先生的跟帖】 2011-05-17[回复]

您曾经在博文"浅谈抗病毒治疗 四、核苷类药的耐药问题(2009-09-20 16:05:47)" 中提到：用恩替卡韦的患者绝大多数能在9个月内病毒转阴，万一不能，也应加用阿德福韦。但是,您在《乙肝贴士5：恩替卡韦效应不佳不要换药》这篇博文明确提到不要加阿德福韦。最新的博文应该是您的最新研究成果？

我是从国内外文献和自己经验的累积中不断改变自己的，我写《博客》已经6年，有过很少数后面与前面不同之处，其一就是‘缓慢抗病毒’先生指出的恩替卡韦加阿德福韦。为说清楚这个问题，需要从联合治疗说起。

联合治疗为了什么？

许多抗癌药物是需要联合治疗的，如治疗淋巴瘤有多种固定的联合，那是为了相互间有协同作用，能提高疗效；抗菌药物也常如此。

抗菌药物的联合还有防止耐药作用，如结核细菌非常容易耐药，抗结核药一般需要四药联合，既有协同、也主要为了预防耐药。

慢性丙型肝炎必需干扰素联合利巴韦林，有明确的协同作用。

这些联合都是经过长期临床应用的固定搭配。

核苷类药联合治疗能提高药效吗？

协同作用的意思是1+1>2；相加作用是1+1=2，没有经过临床试验的联合常常是1+1=1。

已知核苷类药联合是没有协同作用的，这已经体外试验所确定。

现有的5种核苷类药：替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定和阿德福韦，其药效大致依次相差1次方。比如替诺福韦1年能清除8次方(100,000,000拷贝/毫升)的乙肝病毒；阿德福韦1年能清除4次方(10,000拷贝/毫升)的乙肝病毒，两药相加的药效是清除100,001,000拷贝/毫升的乙肝病毒，你认为替诺福韦加用阿德福韦能增加药效吗？其实是1+1=1。

核苷类药联合治疗是为了什么？

核苷类药联合治疗并没有协同作用，惟一的目的是降低耐药率。

核苷类药有两大类：(1)核苷：包括拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦；(2)核苷酸：包括阿德福韦和替诺福韦。同类中的药物交叉耐药，所以联合无益；预防耐药只能是核苷加核苷酸。

当前应用的固定搭配还只有拉米夫定加阿德福韦，这是国内外公认的联合模式。

拉米夫定的抗病毒活性比阿德福韦的约强10倍，两药相加的药效只与拉米夫定单药相同；因为两药分属核苷和核苷酸，没有交叉耐药性。如果是初用核苷类药，拉米夫定的耐药率就由单药的每年耐药20%降到2%，在联合中的阿德福韦一般不会耐药。

恩替卡韦加阿德福韦又如何？

阿德福韦因为有肾毒性，现在用的剂量只有它最佳药效剂量的三分之一；恩替卡韦是一线药，抗病毒活性是阿德福韦的1000倍，所以加用阿德福韦的药效增加微乎其微。

恩替卡韦5年的耐药率只有1%，用恩替卡韦初治2-3年后，早已病毒转阴，绝少发生耐药，无需要联合用药。

还没有恩替卡韦之前早就知道：拉米夫定耐药后不能换用阿德福韦、必需是加用阿德福韦。如果换用阿德福韦单药，1年的耐药率提高到9%。

对拉米夫定耐药的患者，如果病毒反弹水平很低，只要加用阿德福韦就可以。阿德福韦对小量拉米夫定的耐药病毒有效；拉米夫定可以保护阿德福韦不耐药。

如果换用恩替卡韦加阿德福韦，因为恩替卡韦药效比拉米夫定强很多，可能比拉米夫定加阿德福韦更好一些。

如果拉米夫定耐药后病毒反弹水平较高，上述两药合用是有害的。因为恩替卡韦与拉米夫定交叉耐药、阿德福韦药效又很低，抑制不住较高水平的耐药病毒，可能相继发生阿德福韦耐药。我门诊常有因复杂的耐药由外地来的患者，有些患者远从千里而来，近年此种复合耐药已有多人。核苷和核苷酸双耐药的救助不容易，还是一句老话：对于耐药重在预防。

还有一种风险，拉米夫定耐药用恩替卡韦救助，一般需要每天2片。只用1片恩替卡韦，可能加重其耐药性，可由拉米夫定耐药的204和180两个位点，又发展到恩替卡韦的202和250位点，此种情况在我的外地患者中也曾有过。

当前拉米夫定耐药最好的救助是换用替诺福韦。拉米夫定和阿德福韦双耐药也可用替诺福韦，但两种“福韦”交叉耐药，替诺福韦的药效会打折扣。