基于循证医学原则中医药干预冠心病PCI后再狭窄的临床实践
关键词: 徐浩 冠心病 PCI再狭窄 循证医学
中医药中西医结合
摘要：作为一种典型的经验医学，疗效缺乏客观化、定量化的评价标准，是中医药走向世界、获得广泛认可最大的障碍之一。循证医学概念的引入，为中医药研究带来了良好的机遇和切入点，我们在国家十五攻关期间进行了中医药干预冠心病介入治疗后再狭窄的临床研究，在实践中体会到循证医学确实是指导中医药临床研究的重要原则，但应合理应用随机对照研究方法，注意规范化研究设计如样本量估计、随机隐藏、盲法的延伸和对照的选择，并加强实施过程的质量控制，以期也为中医药干预措施的疗效评价提供客观证据。
Abstract: As a typical expiristic medicine, shortage of objective and quantitative criteria in uating therapeutic effect is one of the largest obstacles for traditional Chinese medicine (TCM) to move towards the world and received wide recognition. The introduction of evidence-based medicine (EBM) concept brings research of TCM with favorable opportunity. Based on the principle of EBM, We condcuted a clinical study on restenosis after percutaneous coronary intervention (PCI) intervened by TCM , which was a Tenth ‘Five-Year’ Project, and realized EBM was indeed an important principle for guiding clinical study of TCM. However, we should pay attention to applying randomized controlled trial reasonably, standardizing the study design such as estimation of sample size, concealment of randomized sequence, extension of blindness and selection of control, as well as strengthening quality control of implementation course, so as to provide objective evidence for uation of therapeutic effect of TCM treatment.
中医药学有数千年的历史，是中国劳动人民长期同疾病作斗争的实践经验总结，并逐步形成、发展成为独特的医学体系。然而，由于其是一种典型的经验医学，疗效缺乏客观化、定量化的评价标准。中医药临床试验是20余年前才开始的，近10年来呈增长趋势，但在临床研究中仍存在不少问题(1,2)，如研究设计欠严谨、随机方法应用不当、样本量不够、观察指标不明确、报告质量不高、疗效指标缺乏长期随访的终点“硬”指标(如病死率、致残率)等。这些问题均影响了研究结果的可靠性，因此其试验的科学价值很难得到国际认可。近年来循证医学（EBM）的引入，无疑为中医药研究带来了良好的机遇和切入点。在国家“十五”期间，我们按照循证医学原则进行了中医药干预冠心病PCI（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）后再狭窄（RS）的临床研究，在实践中体会到循证医学确实是指导中医药临床研究的重要原则，在循证医学指导下的临床研究方法也为中医药干预PCI后RS的疗效提供了客观证据。
1
评价干预措施的金标准——随机对照试验（RCT）
传统的临床评价多依赖中医专家和医师在临证实践过程中对个案病例或系列病例的经验总结，缺乏严格设计的前瞻性试验研究。其明显的不足在于偏倚难以控制，结果经不起重复。EBM的兴起，掀起了临床医学的深刻变革，它使得临床医学从传统的经验医学向实证医学发生转变。它要求临床医生转变以经验为依据的决策方式，设法寻找最好的客观证据来指导临床实践(3)。随机对照试验（RCT）是目前国际上公认的评价干预措施效果的金标准，为循证医学所提倡的证据，其中多中心、双盲、随机临床试验是国际临床试验研究的发展趋势。我国《新药审批办法》规定，II、III期临床试验需采用随机对照方法。随机对照试验可用于评价两种干预措施的优劣，确定某一干预措施的利弊，证实某一干预措施的有效性和安全性。因此，严格设计的随机试验将对干预措施的效果做出肯定或否定的结论，通过推广应用有效的治疗和摒弃无效的治疗，能够起到节约医疗卫生资源、避免低水平重复研究造成的浪费以及提高医疗质量的作用。在既往研究基础上，我们即按照循证医学原则选择多中心、随机、双盲、安慰剂对照方法进行活血化瘀中药芎芍胶囊干预PCI后RS的多中心临床试验，客观评价了中药干预PCI后RS的疗效和安全性(4)，研究结果得到西医介入专家的高度评价(5)。
2
芎芍胶囊的研发之路——扎实的研究基础是开展RCT信心的来源
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)以其无需开胸即获冠脉血运重建之效，已成为治疗冠心病心绞痛和心肌梗死的主要有效方法，被公认是心脏病领域里程碑式的进展。然而，PCI术后的RS一直是困扰该领域的世界性难题，其发生率高达20%～35%，严重限制了其远期疗效(6)。我们自90年代初期即率先提出“血瘀证与RS密切相关”的假说，并采用经典活血化瘀方血府逐瘀汤制剂进行干预RS的研究，临床观察证实该药可减少冠心病患者经皮血管腔内成形术(PTCA)后心绞痛的复发，改善PTCA患者的血瘀症状，对预防PTCA后RS有一定的作用(7)，实验研究证实其具有抑制血管平滑肌细胞增殖和干预相关基因表达的作用(8,9)。在此基础上，我们进一步精简方药、优化配比、改良工艺，提取川芎、赤芍的有效作用部位制成芎芍胶囊，108例冠心病介入治疗患者小样本随机对照研究显示，芎芍胶囊可明显减少冠状动脉介入治疗后冠状动脉造影随访RS的发生，减少心绞痛复发，并可改善患者的血瘀状态(10)。在中国小型猪球囊损伤冠脉模型上进行的实验研究表明，芎芍胶囊可抑制猪冠状动脉球囊损伤后的血管重塑和内膜增殖，从而发挥干预RS的作用，而抑制血小板活化、减少胶原沉积和调控平滑肌细胞增殖凋亡可能是其作用机制(11～14)。本研究先后得到国家“八五”、“九五”和“十五”科技攻关计划的资助，临床和实验研究结果也大大增强了我们采用中医药干预RS的信心，促使我们采用多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验方法，进一步按照循证医学原则科学评价活血化瘀中药芎芍胶囊干预PCI后RS的安全有效性。值得一提的是，尽管两个临床试验中由于冠造随访率不同而出现实际RS率有所差异，但加中药组较单纯西药组冠造RS率减少45%的结果与前期的小样本试验高度一致(4,10)。
3
临床试验成功的保证——规范化的研究设计
分析表明，中医药随机对照试验文章在设计、实施和报告中均存在一些问题，诸如样本量计算、随机分组方法的描述、盲法的使用、依从性及疗效定义等方面。因此，在试验开始之前进行规范化的研究设计，是临床试验最终取得成功的保证和前提。
3.1
样本量估计——如何利用有限的资源得到最有效的证据
临床试验报告中有无预先的样本量估计是评价试验质量的重要依据之一。理论上讲，验证某一干预措施与对照之间的差异，样本量越大则试验结果越接近于真值，其结果就越可靠。但由于资源的限制和伦理的原因，临床试验的对象数量不可能做到无限大，因此需确定符合统计学检验水准要求的最适样本量。目前，国内发表的中医药临床试验大多为小样本试验，且极少有报道预先计算样本量的试验(15)。我们结合小样本临床试验的结果，在临床试验前通过统计学方法估计样本量。目前西药标准治疗的RS率约为35%，如中药干预组将RS率降低到20%(较西药组降低43%)，若要得出统计学阳性差异结果，则病例数至少每组110人[单侧检验，显著性水平α为0.05，把握度(1－β)为0.80]。为了防止因过高地估计中药的效果导致样本数计算值偏小，并考虑到临床试验中未进行冠造随访及部分脱落的病人，本研究实际计划纳入患者396人。事实证明，我们在统计学方法指导下预先估计样本量，使所进行的RCT试验在有限的病例资源下取得了统计学的差异。
3.2
随机和随机隐藏——“随机”不应只是表面文章
临床试验中对参与研究的对象进行随机化分组，其目的是为了避免人为的选择性偏倚，使进入试验的两组或多组在基线特征上尽可能保持一致，即统计学上的组间可比性，这样才能保证试验结果的真实可靠。临床试验中的随机化包含两层意思：一是指随机分配方案的产生。根据不同试验，有完全随机、区组随机、分层随机和分层区组随机等设计方法。由于是多中心试验，我们采用了基于不同中心的区组随机设计，这样保证了病例在各个中心里的随机，尤其避免了病例数少的单位所出现的病例分布不均衡情况。由临床试验负责单位中日友好医院临床药理中心借助SAS统计分析系统产生396例受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排，即列出药物流水编号001-396所对应的治疗分配。二是指对该随机分配方案在实施分配期间进行隐藏。我们采用的是密封的、不透光的、按序列编码的信封法，各中心由护士站控制随机分配，按受试者的就诊顺序发给相应编号的药。当然，我国现行的这种信封法作为随机隐藏并不理想，这是由于临床医生可能一次同时打开几个信封或提前打开信封，结果使有的患者会被延期分配以达到接受期望治疗的目的。在发达国家该方法已逐渐被中心计算机随机所取代。这方面，中国中医科学院疗效评价中心已开发出中央随机系统，为规范化的随机操作奠定了良好的平台，值得进一步推广应用。
3.3
安慰剂对照——A+C与B+C的比较模式更切合实际
美国FDA规定，新药必须有与安慰剂对照的证据。关于安慰剂对照的伦理学问题，不同的文化背景有着不同的观念，多年来在国际上一直存在着争议。2000年修订的《赫尔辛基宣言》中提到：一项新的预防、诊断或治疗方法的获益、风险、负担和效果应当和现行最佳方法进行比较试验，但不排除在缺乏有效证明的预防、诊断或治疗方法情况下使用安慰剂对照或空白对照(16)。对于一些有生命威胁的疾病如癌症、严重感染等，则不主张患者接受安慰剂治疗，但如果所有患者均接受标准治疗，在此基础上比较试验药物与安慰剂则是被允许的，即A+C与B+C的比较模式(A为试验药物，B为安慰剂，C为标准治疗)。在我们进行的RS干预临床试验中，许多西药被用于介入治疗的患者如抗血小板药、抗凝剂、降脂药、降压药等，要完全停用显然不太现实，鉴于这些药目前没有证实具有干预RS的作用，因此在规范化用药基础上加用试验药物或安慰剂同样可获得预期的结果，也更切合临床实际。
3.4
盲法的延伸——遵循国际惯例，独立终点评价和第三方资料统计
临床试验中盲法的使用被看作是评价试验质量的重要标准之一。有系统评价结果表明，采用双盲法与未采用双盲法的临床试验比较，后者会夸大治疗效果约15%(17)。盲法是指对参与试验的人员进行遮蔽，使其对实施干预(通常为药物)或评估结局的对象不知情，以避免实施偏倚(performance bias)和测量偏倚(detection bias)。根据“盲”的程度不同通常分为单盲(即患者不知道接受何种药物治疗)和双盲(患者和给予治疗的医务人员不知道接受或给予何种药物)。在此基础上，我们遵循国际惯例，采用独立终点评价的方法，所有冠造随访资料统一刻盘存档，最终由不知试验分组的专业人员进行统一判定，保证了结果的客观性，也避免了不同临床医生判定冠脉造影资料上的差异对结果的影响。另外，研究资料(病例报告表)统一交第三方人员(安徽省药物临床评价中心)进行数据录入和盲法统计分析，统计资料前进行一级开盲，分出A组、B组；统计结束后，进行二级开盲，明确试验组与对照组。
4
临床试验实施的关键与难点——加强质量控制，提高患者依从性
临床试验实施中应加强质量控制，制定防止偏倚的措施。在临床试验开始前，我们组织各中心参加临床试验的医师认真学习临床试验方案，落实各项技术指标，相对固定具体观察的医生。试验实施过程中，通过多次召开中心协调会，及时发现问题、总结经验、相互促进，并定期对各中心进展情况进行监察，这些措施都促进了研究质量的提高。患者依从性是评价随机对照试验质量的重要指标之一。临床试验在设计阶段应当考虑依从性的问题，并制定一些提高或确保依从性的措施，如向参加试验的患者详细介绍试验目的、治疗方案及随访的重要性，建立良好的医患关系，减少不必要的检查和辅助治疗，定期核查治疗实施情况等。而就我们的试验而言，由于冠脉造影是评价RS的金指标，因此提高患者冠造随访的依从性显得尤为重要。为此，我们专门就此问题进行了中心间的交流，制定了提高冠造随访率的对策，如专门设计制作健康宣教小册子，帮助患者了解介入治疗以及RS的含义和发生机理；作耐心细致的解释工作，使患者充分理解冠造随访的重要性，并根据不同患者文化程度和经济情况有所侧重；通过生动形象的例子说明定期复查、早期发现RS的重要性；设定不同的观察费以最大程度地发挥临床观察医生的主观能动性。实践证明，我们这些措施是非常有效的，据估计我国通常情况下冠心病介入治疗后接收复查的患者只有10%～20%，而我们的研究达到了47.1%，虽然与国外尚有差距，但就我国的特殊国情而言已属难能可贵。
加载中，请稍候......
加载中…
喜欢