朱厚熜15岁时，以藩王身份嗣皇帝位。即位之初，在杨廷和等大臣的协助之下，励精图治，革除前朝许多弊政，缓和了社会矛盾。时人称新天子圣明，杨廷和功高。但他个性偏执，为他父母的名分与臣下进行了三年多的“大礼仪之争”，破坏了君臣和衷共济的局面。以后他也没能坚持初政，应验了《诗经》中的一句名言：“靡不有初，鲜克有终。”
朱厚熜一生迷信方术，为求长生不老，听信方士之言，用宫婢经血烧炼名为“红铅”的长生药。宫婢无法忍受摧残折磨，奋起反抗，几乎将嘉靖勒死，史称“壬寅之变”。此后朱厚熜更是一意孤行，对朝政几乎不闻不问。朱厚熜在位期间，宠信奸相严嵩，致朝纲败坏，政治极端黑暗。在北部边事上，严嵩迎合朱厚熜的民族偏见，不顾蒙古人民求和与开市的要求，几次斩杀蒙古俺答部派来的求和使者，造成北疆烽烟不绝，直至酿成俺答汗出兵抢掠京城的“庚寅之变”，给汉蒙两族人民都造成了深重的灾难。

嘉靖时，东南沿海武备废弛，倭寇逐渐猖獗，执掌抗倭大权的严嵩义子赵文华抗倭无良策，又陷害抗倭有功的官员张经致死。若非戚继光等名将坚持不懈，抗倭战争几乎毁于一旦。永陵整个工程历时12年才基本完工，宝顶封土直万历9年。陵墓建筑壮丽奢侈，有很多地方超过了明成祖朱棣的长陵。