加载中…晚期肾癌如何治疗？
(2015-10-06 17:26:59)
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健康 |
分类： 肾脏膀胱肿瘤 |
传统的晚期肾癌治疗使用干扰素（IFN）-α和白介素（IL）-2。
IFN-α一线治疗转移性肾癌的客观有效率为5%~10%，无进展生存（PFS）期为5~6
个月，患者中位生存期为12~15个月。高剂量IL-2虽有可能治愈转移性肾癌，完全缓解（CR）率为5%~7%，CR患者的中位肿瘤缓解时间超过8年，其10年生存率为60%。但治疗毒副作用严重，难以推广应用。
自2005年以来，靶向治疗的药物出现为晚期肾癌患者带来了新希望。共有7种靶向治疗的药物被美国FDA批准治疗对其它药物没有应答的晚期肾癌（肾细胞癌），而且疗效均超过了传统的治疗方案。传统上细胞因子治疗失败后，患者中位PFS
期仅约3 个月。而靶向治疗可将这类患者的PFS 期显著延长至5.6~8.7
个月，而且一线抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物治疗失败后，序贯其他类型的VEGF抑制剂或改用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，仍可获得肿瘤的控制并延长PFS期。这几种药物分别是：2005年的索拉非尼；2006年的舒尼替尼；2007年的替西罗莫司；2009年的依维莫司；2009年的贝伐单抗；2009年的帕唑帕尼和2012年的阿西替尼。
面对如此多的药物，肿瘤医师应如何选择呢？
1、靶向治疗能替代手术治疗吗？
不能。靶向治疗属非根治性手段，它通过抑制一些在肿瘤发生发展过程中起关键作用的基因和酶或通过阻断新生血管形成，起到稳定、抑制细胞增殖的作用。从作用机制看，这些药物不具细胞毒作用，因此可推测，单纯靶向药物对晚期肾癌难有根治性效果。
2、靶向治疗有效的话、还需要手术吗？
前面已经说过，靶向治疗仅仅能控制肿瘤的生长、不能根治肿瘤。因此，对于靶向治疗有效的患者，如果身体条件许可，应争取手术切除残存病灶，可能对延长其无复发生存时间有益，但须严格掌握适应证。
3、靶向药物的药物如何选择？
目前仍以单药治疗为主。肾癌的靶向药物种类多样，按作用靶点数量可分为多靶点药物和单靶点药物。多靶点药物包括索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼，这些药物既有抗血管生成的作用，又有直接抑制肿瘤细胞增殖的作用。单靶点药物主要包括贝伐珠单抗、替西罗莫司和依维莫司。贝伐珠单抗作用于VEGF，而替西罗莫司和依维莫司则是mTOR抑制剂。
总的来说这7种靶向药的肿瘤总缩小率相似，但具体每种药的客观有效率ORR有区别，要根据患者的具体情况加以选择。当想快速减瘤以使肿瘤迅速缓解时，应选择ORR较高的靶向药（如舒尼替尼）；而身体一般状况差者，可选择ORR相对较低的靶向药（如索拉非尼）。对于美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）评分好者，无论选择哪种靶向药，疗效均较好；但对于MSKCC评分较差者，无论选择哪种靶向药，疗效均一般。
4、靶向治疗能否联合应用？
自肾癌的靶向治疗获得成功以后，临床上不断探索靶向药物联合治疗方案，以期进一步提高疗效。联合治疗的思路包括靶向药物之间、靶向药物与细胞因子或靶向药物与化疗药物的联合。迄今，除证明贝伐珠单抗联合IFN-α可提高疗效且不良反应可耐受外，其他方式的联合治疗均未取得预想效果，而且因此显著增加了不良反应，因此、临床上不应盲目推广靶向药物间的联合治疗。
一项Ⅱ期研究显示，虽以上两方案的至疾病进展时间（TTP）、客观有效率（ORR）和不良反应谱均无显著差异，但前者在TTP和PFS方面更有优势，且前者发展到疾病恶化时间也显著优于后者。医学最难的就是个体差异性，该试验是在西方白人中进行的，在我国人群中尚无相关研究来回答。
6、靶向治疗有哪些毒副作用？
最常见的为乏力、皮疹、手足皮肤反应、高血压、腹泻、口腔黏膜炎和骨髓抑制。出血与蛋白尿发生率分别高达72%和88%。多靶点药物的索拉非尼和舒尼替尼引起的不良反应更常见，舒尼替尼引起的血小板减少常常发生在治疗的第3
和第4周，在我国索拉非尼引起的高血压、腹泻和手足皮肤反应发生率也显著高于西方人群。甲状腺功能低下也是舒尼替尼和索拉非尼治疗的常见不良反应。故正确认识和处理这些药物不良反应是治疗成功的重要保障。
7、有没有什么方法预测靶向治疗的疗效？
很遗憾，迄今为止肾癌的靶向治疗仍未找到理想的疗效预测标志物。
有一项舒尼替尼一线治疗晚期肾癌研究显示：ECOG
PS评分为0、从诊断到治疗时间≥1年及血钙水平≤10
mg/dl是靶向治疗疗效好的预测因素，但免疫治疗时代的肾癌评分系统是否同样适用于靶向治疗仍须进一步验证。也有人提出VEGF抑制剂（特别是舒尼替尼和贝伐珠单抗）治疗后引起的高血压与疗效相关，虽然机制不明，但治疗后出现血压升高者往往疗效良好。一项舒尼替尼治疗后研究显示出现舒张压升高者的生存期较未升高者显著延长，分别为30.9个月和7.2个月（P＜0.0001）。
8、既往靶向药治疗失败者还有何种二线选择？
VEGF抑制剂之间不存在完全的交叉耐药，在一种VEGF抑制剂失败后序贯应用另一种VEGF抑制剂，仍可取得不错的疗效。NCCN推荐对于转移性肾透明细胞癌，一线小分子TKI失败后用mTOR抑制剂依维莫司（Ⅰ类）或序贯应用其他类型VEGF抑制剂（2A类）。在一项Ⅱ期研究中，62例经贝伐珠单抗联合IFN治疗失败的转移性肾癌，舒尼替尼的客观有效率为23%，患者中位PFS期为7.1个月。对于既往使用过1种或2种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败者，依维莫司组疗效（PFS和RR）均优于安慰剂组。但1种VEGFR-TKI治疗失败者再使用依维莫司的获益更大（Ⅲ期RECORD-1研究）。另一项临床研究中显示，对于耐药的晚期肾癌，阿西替尼组患者PFS期显著长于索拉非尼组，且二者安全性相当。阿西替尼治疗62例索拉非尼失败的转移性肾癌，客观有效率为23%，中位PFS期为7.4个月，OS期为13.6个月。故可推荐阿西替尼二线治疗晚期肾癌。
9、抗VEGF治疗长期有效后能否停下来？
相关的研究正在探索中。有的学者认为若靶向治疗使肾癌患者肿瘤缩小≥10%，可暂停该治疗，至肿瘤负荷较最低点时又增大≥10%时，再继续靶向治疗。从美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上一项研究报告来看，暂停40例抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗有效的转移性肾癌（mRCC）患者（中位生存期15个月）的靶向治疗后，其中25例（63%）患者疾病出现进展，这些患者的中位无进展生存（PFS）期为10个月；另外15例（37%）患者疾病稳定，其PFS期约为8.9个月。所以、在最终结果没有出来以前，医生应该根据患者的不同个体慎重选择。
10、肉瘤样分化的肾细胞癌（sRCC）怎样治疗？
根据既往研究考虑，对于sRCC，可能单纯化疗疗效不如化疗+抗VEGF方案。
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