HER-2阳性的微小乳腺癌：何时采用抗HER-2的治疗？

    译自：Anthony Howill, MD Christie Hospital NHS Trust Manchester, United Kingdom

    自乳腺摄影技术应用于乳腺癌筛查之后，I期乳腺癌的诊断率有很大的提高。来自美国癌症协会的数据显示，自1998年至2000年，不同种族的妇女的微小乳腺癌（直径小于2cm）的诊断率以每年2%的速度递增，到2000年，微小乳腺癌的发病率达90/100000万。一般来说，T1N0M0的患者预后良好，既往数据表明患者的10年无复发生存率为90%或更高。美国临床肿瘤协会以及美国病理专家学院的指引认为，浸润性乳腺癌必须进行HER-2基因的检测。HER-2阳性的免疫组化标准是：浸润细胞胞膜深染率大于30%；免疫荧光检测每个细胞核HER-2的拷贝数量大于6个或HER-2信号与染色体17位点信号的比率大于2.2。然而，现有的前瞻或回顾性资料所采用的HER-2阳性的诊断标准各不相同。

    研究表明，尼妥珠单抗与化疗相结合能够提高早期HER-2阳性病人的无病生存期或总的生存期。最近的相关荟萃分析显示：与不用尼妥珠单抗的HER-2阳性的早期乳腺癌比较，尼妥珠单抗能够明显降低死亡率、复发率以及转移率（P﹤0.0001）。然而，对于直径小于1cm，HER-2阳性的病人的研究资料不够丰富，原因是一些重要的临床试验并没有纳入此类病人。

    淋巴结阴性、HER-2阳性的微小乳腺癌的复发风险

    表3总结了一系列微小乳腺癌复发风险的回顾性评估。研究者大多将无复发生存（RFS）、无病生存（DFS）以及远期无病生存（DDFS）作为主要的结局评估指标。

    为评估淋巴结阴性、HER-2阳性的微小乳腺癌的复发风险，Black等人分析了164例HER-2阳性的乳腺癌病人，其中134例为pT1期（pT1a27例, pT1b47例，pT1c60例）；中位随访时间为67个月，pT1a-b的5年DFS为90.5%,与pT1c的5年DFS（89.5%）十分接近。由Joensun等人发表的来自于Finish Cancer Registry的资料对pT1N0M0乳腺癌病人的预后进行了评估，共纳入852例患者，T1期病人中49例（6%）为pT1a期，264例(31%)为pT1b期，539例（63%）为pT1c期,经过9.5年的随访，多参数分析结果显示HER-2阳性的病人预后差（HR，2.56；95% CI1.05-6.23）；对肿瘤直径为0.6-1cm,HER-2阳性的亚组分析发现，9年DDFS为67%，明显低于HER-2阴性的病人（9年DDFS为95%），P=0.003。与之相似，Tovey等人对一组肿瘤病理分级较低、淋巴结阴性、HER-2阳性的乳腺癌病人的复发风险进行了回顾性评估，共纳入362例肿瘤病理分级为1到2的病人，其中雌激素受体阳性的病人占78.1%，6%患者HER-2阳性（其中60%雌激素受体阳性），发现HER-2阳性的病人5年疾病特异性生存率（68%，BCSS ）显著低于HER-2  阴性的病人（95%），P﹤0.001。应用包括肿瘤病理分级、大小、化疗以及激素受体等因素在内的多参数模型进行分析所得出的结论与上述结果是一致的；对肿瘤直径小于2cm、HER-2阳性的病人进行亚组分析发现,HER-2阳性的病人预后差（HR，8.99，95% CI 3.0-26.9）。由于直径小于1cm的样本量太小，因此在该项研究中未作分析。Chia 等人采用组织微阵列HER-2检测方法对2026例淋巴结阴性的乳腺癌病人进行了研究，发现206例病人（10.2%）存在HER-2过表达，运用多参数分析方法对这些病人进行评估的结果显示HER-2阳性是一个独立的不良预后因子（拟然比，1.71,P=0.01），而且HER-2阳性的病人10年复发率增高（拟然比，2.03,P=0.003）；在1245例T1N0M0的病人中，HER-2阳性与RFS以及DRFS无明显关联，但是与HER-2阴性的病人比较，患者的10年BCSS呈下降趋势（81.2%:90.1%,P=0.31）；对328例肿瘤直径在0.1-1.0cm之间的病人的分析结果显示HER-2阳性的病人RFS（DRFS）呈下降趋势，但是10年BCSS（93.3%:94%,P=0.80）无明显差异。对上述结果进行分析时，我们应该注意到虽然总体样本量较大，但是仅有21例（6.4%）病人肿瘤直径小于1cm且HER-2阳性表达。然而当他们对225例肿瘤直径在0.6-1.0cm之间且没有接受任何辅助治疗的病人进行分析时发现：23例HER-2阳性的病人10年RFS呈下降趋势（68.4%:81.8%;p=0.312）。

    最近，Curigliano 等人对150例肿瘤小于1cm、淋巴结阴性、HER-2阳性的病人进行了病例对照研究。这组病人中有79（53%）例雌激素受体阳性，85例(56.6%)属pT1a期,65例（43.3%）属pT1b期。多参数分析显示雌激素受体阳性且HER-2阳性的病人的病人预后较差（HR,5.1；95%CI，1.0-25.7）。以上结果显示，原本属于预后良好的病人一旦HER-2阳性表达，就会预后不良，由此而认为HER-2是一个重要的生物学及预后决定因素。          

    M.D.Abderson 癌中心分析了965例新确诊的肿瘤小于1cm、淋巴结阴性的乳腺癌病人，其中323例（33.5%）属pT1a期，642例（66.5%）属pT1b期，98例（10%）HER-2阳性。HER-2阳性病人5年RFS 77.1%,低于HER-2阴性病人（92%），p＜0.0001；HER-2阳性病人5年DRFS为86.4%，低于低于HER-2阴性病人（97.2%），p＜0.0001。以激素受体、肿瘤体积、核分级等因素进行调整之后发现HER-2阳性的病人有更高的复发（HR,2.68；95%CI，1.44-5）和转移（HR,5.3；95%CI，2.23-12.62）风险。从乳腺癌亚型角度分析，HER-2阳性病人复发的风险是雌激素受体阳性病人的5倍（HR,5.09；95%CI，3.17-19.22）。

    虽然HER-2阳性、淋巴结阴性肿瘤在早期乳腺癌中所占比例不大，约10%或更少，但是此类病人的复发风险至少是 HER-2阴性病人的2倍。