《成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识》（2024）要点

【摘要】  法布雷病（FD）是一种X染色体连锁遗传疾病，因GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘（Gb3）及衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso-Gb3）在多种细胞和组织中贮积，引起多脏器病变。在心血管系统中，FD主要会导致左心室肥厚和（或）传导异常，即FD心肌病。由于FD心肌病是FD成人患者死亡的主要原因，因此结合心脏影像学、酶和底物活性、基因检测以及组织活检等方法的早期诊断，以及早期特异性酶替代疗法对于改善患者预后非常重要。本共识综合总结国内外已发表的FD心肌病诊断与治疗的相关证据，为FD心肌病的诊断与管理提供依据。

法布雷病（FD），又称Anderson-Fabry病（Anderson-Fabry disease），因位于Xq22.1的GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Gb3）以及衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso-Gb3）在神经、皮肤、肾脏和心脏等组织中大量贮积，引起多脏器病变和相应临床表现。Gb3和Lyso-Gb3沉积在心血管系统的多种细胞内，导致包括左心室肥厚（LVH）、传导异常、主动脉瓣及二尖瓣关闭不全等多种表现。由于FD的心脏受累主要表现为LVH伴/不伴传导异常，本共识也主要侧重于FD导致的LVH、传导异常和心功能不全的诊治，将这种FD心脏受累定义为FD心肌病。FD心肌病是FD患者死亡的主要原因，早期诊断与治疗对于改善患者预后非常重要。过去，临床认识不足以及缺乏有效治疗方法，导致FD误诊率高、诊断延迟和预后差。随着心脏影像学的发展、基因检测的普及以及酶替代治疗（ERT）等有效方法的出现，更多FD心肌病患者得到了早期诊治。

共识制订方法

流行病学和临床分型

长期以来，FD一直被认为是一种罕见疾病。据估计其患病率为1/117 000～1/50 000，但可能被低估，因为新生儿筛查显示发病率为1/8 800。

FD按临床表现分为经典型和迟发型。

临床表现

一、年龄和性别

经典型多在儿童期发病。迟发型以成年后发病为主。虽然女性FD患者发病较晚，但心脑受累发生率与男性患者无明显差异。虽然部分患者在儿童期可检出LVH，但男性患者常常要到20～39岁甚至更晚才会出现明显心脏症状和体征，女性患者起病通常较男性延迟10年左右。

二、FD心肌病表现

FD心肌病表现主要包括LVH、心电异常和心力衰竭（心衰）。不明原因LVH是FD心肌病最常见的表现，约50%的男性和1/3的女性FD患者会在30岁后出现LVH。LVH主要表现为向心性肥厚，少数会表现为不对称性及偏心性肥厚。最常见的是向心性重构进展为向心性肥厚。成年FD患者常有静息心电图改变，可早于心脏结构改变（见心电图一节）。FD患者可发生房性和室性心律失常，前者（如心房颤动）更为常见。较年长患者可能出现PR间期延长和束支传导异常，并可能进展为高度房室传导阻滞。

三、FD其他心脏受累表现

FD还可以出现主动脉瓣及二尖瓣关闭不全、冠状动脉疾病以及主动脉根部扩张。

四、心脏外表现

FD患者除了心脏受累，往往伴随其他系统表现。累及周围神经系统可出现周围神经痛（慢性或间断的肢端烧灼痛）和出汗障碍（多表现为少汗或无汗）。中枢神经受累表现为卒中或短暂性脑缺血发作（后循环受累多见）。皮肤可见血管角质瘤（外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧有突出皮肤表面的红色皮损，多分布于“坐浴区”）可随病程进展而增加。肾脏病变常见为蛋白尿、血尿和肾功能不全等。眼部可见角膜涡状浑浊和结膜/视网膜血管迂曲。面部表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚等。

辅助检查

一、心电图

FD患者在儿童及青少年时期就可有轻微的心电图变化，包括PR间期缩短和复极异常。随着疾病进展，可出现胸前导联的左心室高电压表现和（或）复极异常以及下侧壁导联ST段压低以及T波倒置，QRS波时限延长。病变累及传导组织可表现为QT间期延长、传导阻滞、窦性心动过缓以及病态窦房结综合征。FD患者易出现室上性和室性心律失常。

二、超声心动图

对FD心肌病的早期诊断和监测尤其重要。向心性LVH是最常见的超声异常，超声心动图也可以发现非对称性室间隔增厚、右心室肥大、不成比例的乳头肌肥大、后侧壁基底段变薄等表现。

三、心脏磁共振成像

心脏磁共振成像（CMR）可用于FD的早期诊断、鉴别诊断以及疾病严重程度的判断［26］。CMR可以检测LVH并更好地量化LV乳头肌质量。

四、心脏生物标志物

血浆NT-pro BNP在LVH、左心室舒张和（或）收缩功能异常、快速性心律失常时会有升高。FD心肌病时可出现cTn的升高，与CMR上T2值升高伴随出现，提示存在心肌炎症。

五、α-Gal A活性检测

如果男性患者的α-Gal A活性正常，可以排除FD可能；如果α-Gal A活性严重下降缺失，提示FD可能性大。但是α-Gal A活性对于女性患者的诊断价值有限。

六、血浆Gb3和LysoGb3检测

男性患者血浆Gb3水平显著增高，而女性患者的血浆Gb3水平普遍较低，且多处于正常范围，因此对女性诊断的意义不大。

七、基因检测

对GLA基因进行突变分析有助于确诊FD。

八、组织活检

组织活检适用于具有高残留α-Gal A活性（>10%）和（或）低Lyso-Gb3水平、罕见GLA基因型（包括VUS）患者，以确诊或排除FD；临床上不推荐组织活检用于评估ERT疗效以及随访监测。

诊断流程

一、高危人群

临床上对于不明原因LVH（无高血压和主动脉瓣狭窄等原因）患者，如合并以下特征之一，需警惕FD可能。

1. 心脏警示征：

2. 心脏外警示征：

3.家族史：

二、诊断路径

对于出现警示征（包括家族史）的高危人群，可考虑进入FD心肌病诊断流程（图1）。有明确家族史或FD典型症状体征的男性患者，外周血白细胞或血浆α-Gal A活性显著降低可诊断FD心肌病。女性或具有不典型表现或α-Gal A活性轻度降低的患者，需要进行GLA基因分析以及底物检测。通常需要综合临床表现、酶活性、基因检测和（或）家族史等确诊FD心肌病。如果上述方法仍不能明确诊断，需要进行组织活检。

三、鉴别诊断

FD心肌病的鉴别诊断包括：  HCM，由前后负荷增加所导致的LVH（主动脉瓣狭窄、高血压、运动和肥胖），心脏淀粉样变等（见表1）。

治疗

FD心肌病主要导致心衰和致命性室性心律失常，治疗目标是延缓疾病进展、降低心脏并发症和延长患者生存期。FD心肌病治疗包括针对心脏受累的非特异性治疗和针对病因的特异性治疗。

一、非特异性治疗

1. 心脏危险因素：  高血压是FD患者心血管事件的高危因素，国内外指南推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗FD患者的高血压，因为这两种药物同时有肾脏保护作用。FD患者若出现心绞痛，可考虑使用钙通道阻滞剂、硝酸酯和低剂量阿司匹林进行治疗。

2. 心动过缓和房室传导阻滞：  10%～20%的FD患者需要置入永久性起搏器，以治疗有症状的心动过缓和（或）严重传导系统病变。部分晚期心肌病患者可能需要置入埋藏式心脏转复除颤器（ICD）以预防心脏性猝死。

3. 快速心律失常：  FD心肌病患者的快速心律失常治疗是难点。

4. 心衰：  FD心肌病合并心衰的治疗可以按照目前循证和指南的推荐。

二、特异性治疗

FD的特异治疗包括酶替代治疗、分子伴侣治疗以及基因治疗，ERT通过外源性补充基因重组的α-Gal A，促进Gb3分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织贮积，是目前首选的治疗方法。ERT的起始治疗指征见表2。ERT药物包括阿加糖酶α（在人细胞系通过基因工程技术生产，推荐剂量0.2mg/kg，每2周静脉输注1次，输注时间大于40min）和阿加糖酶β（在中国仓鼠卵巢细胞通过重组DNA技术生产，推荐剂量1.0mg/kg体重，每2周静脉输注1次，输注时间最长240min，不少于90 min）。

三、随访和管理建议

FD患者接受长期多学科团队随访，以监测和评估病情变化。FD患者在儿童时期出现心肌病较少，心脏病进展缓慢，可以每2～3年进行心血管专科复诊。经典型FD患者需要增加随诊次数。男性患者超过20岁，女性患者超过30岁，需要每年至少随访1次，建议每3～6个月随访1次。确诊FD心肌病后每年至少需要随访1次cTnT或cTnI、NT-pro BNP、心电图、超声心动图和48h动态心电图检查，每2年1次CMR检查。由于FD是X染色体连锁遗传疾病，应对所有育龄期的男性和女性患者提供孕前和产前的遗传咨询、必要时行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断。对于先证者的家系应该进行筛查，明确是否有FD。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《成人法布雷病心肌病诊断与治疗中国专家共识》（2024）编写〕

（本共识刊登于《中华心血管病杂志》2024年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2024.2.20