《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》（2024）要点

【朱医师特别推介医学新知识】  36   

推介者的话：

对一年两次皮下注射的新型降脂药物，许多人都会觉得新鲜和陌生。这个专家共识可以解答人们的关切。

新药新技术的不断的出现让我们感到医学的进步，给人类造福正是医学的真谛。

【指南共识“要点”是指南及共识的精髓，阅读“要点”是学习指南共识的捷径】

 

［摘要］  小干扰RNA（siRNA）降脂药是一类新型降脂药物。目前，针对该类药物的循证证据和实践经验较少。为加强医务工作者对该类药物的认识、规范临床合理应用，由北京医院牵头，国家老年医学中心、中国医药教育协会老年药学专业委员会联合中国药学会医院药学专业委员会组织相关临床医学、药学和循证专家，基于循证证据和临床实践、采用德尔菲法经过3轮专家意见收集和充分研讨拟定本共识。共识介绍了siRNA降脂药物的作用机制，并以已获批的药物英克司兰为例，就其临床证据、药物安全性等进行了阐述，以期为siRNA降脂药物的临床规范应用提供参考。

 

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是防控动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的首要干预靶点目标。既往研究证实，LDL-C每降低1mmol·L^–1，心血管事件发生风险降低22%。“更低的LDL-C水平可带来更优的心血管获益”这一理念推动了指南对LDL-C目标的不断下探。近年来，不同作用靶点不同机制的降脂药物相继问世，但临床患者的降脂治疗达标率并不理想。其中临床治疗惰性、患者依从性、药物不良反应（ADR）等因素均为影响血脂达标的关键。目前，他汀类药物是降脂治疗的首要选择，中等强度他汀类药物降脂幅度30%～50%，但他汀类药物剂量加倍后只增加6%的降脂幅度，且相应增加ADR发生率。

我国心血管疾病患者服用降脂药物依从性较差是影响血脂达标率的重要因素之一，而给药频率是影响服药依从性的关键。研究显示，患者每日服用1次他汀类药物，起始治疗1年内服药的平均覆盖天数（PDC）为20%，依从性良好（定义为PDC≥80%）的患者比例仅占0.8%。每2～4周注射1次的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体应用依从性也存在一定争议。漏服的主要原因包括忘记服药、担心不良反应和不重视血脂管理等。为实现长期且有效的LDL-C控制，研发新型降脂药物是心脑血管领域的重要发展方向。

2006年小干扰RNA（siRNA）药物研发取得重要成果，该类药物可在mRNA层面阻断致病基因表达，从基因层面达到降脂效果。siRNA降脂药是一类新型降脂药物，包括已获批的降低LDL-C的英克司兰及已在3期临床研究中的降低其他降脂靶点的药物。目前，针对该类药物的循证证据和实践经验较少。

1  药物概览

1.1  siRNA概念及定义

RNA干扰（RNAi）是机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制（PTGS）。RNA干扰现象仅发生于细胞质中，不影响原有DNA序列或其他基因表达。

推荐意见1：  siRNA药物利用机体细胞自身存在的转录后基因沉默机制，干扰并下调相应蛋白的表达。siRNA非基因编辑药物，作用于细胞质，尚无证据显示 siRNA药物会影响原有DNA序列或其他基因表达。

1.2  siRNA成药的关键因素

早期siRNA药物因缺乏有效性及安全性数据支持，被终止研究。随后siRNA药物递送技术和核酸化学修饰技术出现，为siRNA药物研发带来突破，也成为siRNA药物成药的关键技术。

1.3  siRNA药物递送系统的进展

脂质、聚合物及配体偶联物等技术可用于siRNA药物的递送。

1.4   siRNA药物核酸化学修饰的进展

核酸化学修饰对提高药物对核酸酶的抵抗能力、提升药效强度具有重要意义。

2  作用机制

2.1  延长作用时间的机制及给药频次的确定

2.1.1  化学修饰增加药物稳定性

化学修饰技术的不断进步使siRNA药物有机会获得超长药效，可以降低给药频次。

2.1.2  胞内缓释系统延长药效持续时间

2.1.3  给药频次的确定

推荐意见2：  基于高级的化学修饰及胞内缓释系统的作用机制，并通过临床研究验证，目前英克司兰的推荐维持剂量给药频率为1年2次皮下注射。

2.2  与现有PCSK9靶点药物的区别

现有PCSK9靶点降脂药物除了仍在临床研究阶段的反义寡核苷酸（ASO）类药物外，已上市的主要为PCSK9单抗。PCSK9单抗与siRNA降脂药物英克司兰是机制完全不同的2种药物，后者具有长效的LDL-C药效学作用。

2.2.1  干预PCSK9功能机制不同

PCSK9单抗通过与循环中的PCSK9结合，抑制其与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，阻止其介导的LDL-R降解，降低LDL-C水平。 siRNA类降脂药物英克司兰靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，阻断PCSK9合成，降低LDL-C水平。

2.2.2  干预PCSK9功能位置不同

PCSK9单抗无法透过细胞膜进入胞浆，仅能抑制细胞外PCSK9的作用。

2.2.3  抗药抗体风险不同

单抗药物药效会受到药物抗体免疫原性的影响，当抗药抗体（ADA）出现时，将影响单抗类药物有效血药浓度。

2.2.4  药效学及药动学区别

siRNA类降脂药物英克司兰血浆消除半衰期约为9h。经皮下注射后，其进入血液循环和肝脏摄取速度相当，随后的肝细胞内代谢和清除较为缓慢，超出基于血浆消除半衰期9h的预期时间。

推荐意见3：  siRNA英克司兰与PCSK9单抗干预PCSK9蛋白的机制及位置不同，药效学及药动学特征不同，属于不同种类的降脂药物。siRNA英克司兰具有更长效的LDL-C药效学作用。基于现有数据，siRNA降脂药物英克司兰受抗药抗体影响较小。

2.3  联合他汀类药物的临床获益

他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，即抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇的合成，从而降低血浆胆固醇水平。

推荐意见4：  对于经他汀类药物治疗血脂不达标或由于ADR他汀类药物使用受限的患者，可选择siRNA英克司兰作为联合治疗方案。联合治疗可有更多临床获益，包括进一步改善血脂水平及预防他汀类药物增加剂量带来的不良反应，其安全性和疗效优于单药他汀类药物剂量增加。

3  临床应用证据

3.1  适应证

英克司兰在我国获批的适应证：  可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗；在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物，或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

2023年7月10日，FDA扩大了英克司兰的适应证范围，调整为：作为饮食和他汀类药物治疗的辅助疗法，用于降低心脏病风险升高的原发性高血脂症患者的LDL-C。此外，适用人群也包括有高血压、糖尿病等合并症但尚未发生过心血管事件的患者。更新标签后，英克司兰在美国的适用人群从ASCVD患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高脂血症患者。

3.2  辅料、规格及用法用量

英克司兰规格为1.5mL。 用法用量及注射要求：单次为284mg（以英克司兰计）皮下注射，首次开始时注射1次，3个月时注射第2次，后续每6个月注射1次。

3.3  关键疗效及安全性数据

主要ADR为注射部位不良反应：  目前国内外研究显示英克司兰总体安全性较好，长期安全性正在研究中。

推荐意见5：  对于已接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C>2.6mmol·L^–1的HeFH及ASCVD高危患者或LDL-C>1.8mmol·L^–1的ASCVD患者或原发性高胆固醇血症患者，可考虑联合英克司兰治疗。对于他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者，可考虑英克司兰单独用药治疗。

推荐意见6：  基于现有证据，在ASCVD、ASCVD高危、HeFH人群及原发性高胆固醇血症患者中，英克司兰ADR较轻且为一过性，真实世界研究患者耐受性良好。

4  特殊人群应用

4.1  肝功能损害人群

4.2  肾功能不全人群

4.3  老年人群

4.4  对生育力、妊娠及哺乳的影响

推荐意见7：  英克司兰在轻-中度肝功能损伤、轻-中-重度肾功能损伤及老年患者中使用无需调整剂量；基于现有数据，不推荐英克司兰在妊娠期及哺乳期妇女中使用。

5  药物的相互作用影响

5.1  与其他药物

推荐意见8：  siRNA英克司兰非常见药物转运蛋白底物且不经CYP450酶系代谢，理论上与其他药物发生药物相互作用的风险较小。

5.2  与疫苗合并使用

不认为与mRNA疫苗之间存在相互影响。

6  药物安全性

siRNA药物通过特异性介导特定序列的mRNA降解，下调相应蛋白表达来实现疾病治疗。目前已获批上市的siRNA英克司兰整体安全性良好，该药安全性在FDA及EMA药物技术审评中均得到认可，未要求递交任何有针对性的上市后安全性数据。

临床研究中发现的英克司兰最常见ADR为注射部位反应，未发现与他汀类药物类似的常见ADR，如肝脏、肌肉、肾脏不良事件及新发糖尿病等。英克司兰目前已积累6年临床安全性数据。真实世界研究补充了英克司兰在中国的临床实践证据，现有研究未报告任何导致停药的TEAE或与治疗相关严重不良事件。基于我国药物警戒制度，对于siRNA类药物不良反应需持续进行监测。

7  展望

我国有近7 000万人群罹患ASCVD，疾病负担沉重。LDL-C达标是实现中国ASCVD患者心血管事件拐点的重要手段，降脂药物的合理应用日益受到重视。中国人群对高强度他汀类药物耐受性较差是限制他汀类药物临床应用的主要原因，同时尚无中国人群大剂量他汀类药物获益的证据；但中等强度他汀类药物能够实现的LDL-C降幅有限，因此在他汀类药物基础上联合降脂治疗是血脂管理的趋势。截至目前，我国siRNA降脂药物已有靶向LDL-C的英克司兰获批，为ASCVD患者长期血脂管理提供了新的选择。还有针对LDL-C以外降脂靶点的多个siRNA降脂药物在3期临床研究中，如olpasiran及SLN360靶向Lp（a），通过靶向干扰肝细胞内Lp（a）mRNA翻译降低Lp（a）水平；ARO-ANG3靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、ARO-APOC3靶向载脂蛋白C-（apoC-），用于降低甘油三酯水平。未来期待围绕siRNA降脂药物上市后真实世界研究逐步开展，为该类药物的临床应用提供更全面、详实的科学证据，为更多患者的血脂管理带来临床获益。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《小干扰RNA降脂药物药学专家共识》（2024）编写〕

（本共识刊登于《中国医院药学杂志》2024年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2024.1.22

 

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