《抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识》（2024）要点

【摘要】  贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明及氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星、莫西沙星，对于提高耐多药和广泛耐药结核病的治疗成功率至关重要。然而，这些药物可能导致心电图的QTc间期延长若不及时发现和处理，严重者可危及患者生命。因此，临床医师需要采取积极措施进行预防、监测和妥善处理。本共识旨在解决抗结核药物引发的QTc间期延长的临床监测和管理问题。依托公开发表的研究数据以及参与专家的应用经验经过深入的讨论，形成了关于抗结核药物导致的QTc间期延长的临床监测和管理的专业建议。希望本共识能够指导医生及时和规范地预防、发现、处理抗结核治疗过程中可能出现的QTc间期延长的不良反应。

贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明及氟喹诺酮类药物，如莫西沙星和左氧氟沙星等对于提高耐药结核病的全球治愈率至关重要。然而，这些药物均有可能导致心电图的QTc间期延长，如果不及时处理，可能会导致出现威胁患者生命的心律失常，需要临床医师予以关注。目前，我国尚无相应的指导性文件。

第一部分  QTc间期延长的意义及危险因素

一、QTc间期基本概念

ECG是利用心电图机从体表记录心脏每一心动周期所产生电活动变化的曲线图形。QT间期是Q波的起点到T波终点之间的间隔，QT间期反映心室除极与复极过程的总时间，或是心肌在两次跳动之间重新充电所需的时间，通常用秒或者毫秒来测量。WHO建议对使用影响QT间期药物的患者采用心电图来监测QT间期，并建议优先选择Tridericia校正法（QTc）对QT间期进行校正。目前，大多数心电图机可使用校正公式自动生成QT值和QTc值，建议用由Tridericia公式生成QTc的心电图机。

二、QTc间期正常值

QTc间期正常值为男性≤450ms，女性≤470ms。

三、QTc间期延长的临床意义

当QTc间期延长时，意味着心肌需要比正常情况下更长的时间来除极与复极，QTc间期延长意味着一个人发生心律失常的风险增加。

四、导致QTc间期延长的影响因素

1. 先天性QTc间期延长因素：

2. 获得性QTc间期延长因素：  药物、心脏疾病或代谢异常等因素可引起离子通道功能异常而导致QTc间期延长，称为获得性QTc间期延长因素（表1）。获得性QTc间期延长在医疗实践中比先天性原因更常见，经常存在多个危险因素引起QTc间期延长或心脏事件。危险因素越多，QTc间期延长导致心律失常的风险越高。

推荐意见：  推荐在治疗前、方案制定时，分别对以上先天性和获得性QTc间期延长的所有危险因素进行系统收集和汇总，对于同时存在多个影响QTc间期延长危险因素的患者，或者需同时使用导致QTc间期延长的抗结核药物和其他可引起QTc间期延长的药物时，需密切关注QTc间期延长加重的问题（证据等级 1A）。

第二部分  导致QTc间期延长的抗结核药物

一、氟喹诺酮类药物

推荐意见：  当耐药结核病或敏感结核病需要使用氟喹诺酮类药物时，对于需同时联合使用其他影响QTc间期的药物的患者，推荐优先选择左氧氟沙星。（证据等级 1A）

二、氯法齐明

推荐意见：  耐药结核病尤其是短程耐药方案均推荐使用氯法齐明，在合并使用其他影响QTc间期药物的方案中，需控制氯法齐明的用量。（证据等级 2A）

三、贝达喹啉

推荐意见：  耐药结核病，尤其是采用短程耐药方案治疗均优先推荐贝达喹啉，尽量不将贝达喹啉与其他可能影响QTc间期的药物同时使用，如需使用则需控制其他药物用量并严密监测ECG和电解质。（证据等级 1A）

四、德拉马尼

推荐意见：  使用德拉马尼期间，需监测ECG、血清电解质、白蛋白水平、经权衡获益和风险后，如需同时使用贝达喹啉和德拉马尼，需严密监测ECG和心肌酶等指标、如德拉马尼与氟喹诺酮类药物联合使用时，尽量不推荐使用莫西沙星，且需增加ECG的监测频率。（证据等级 1A）

五、可间接导致QTc间期延长的其他抗结核药物

推荐意见：  乙硫异烟胺,丙硫异烟胺和对氨基水杨酸同时使用需监测甲状腺功能和ECG。（证据等级 1B）

第三部分  使用可导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者治疗管理策略

大多数QTc间期延长(主要风险指标)的患者可无临床症状，仅在ECG上表现出来。在多项研究中TdP的风险可能与使用特定药物无关，但与患者同时合并危险因素的累积数量有关。

一、治疗前筛查

1. 全面记录临床病史：

2. 基线补充检查：  进行基线ECG检查，以识别先天性长QT间期综合征或其他QTc间期延长的原因。

3. 血液检查：  电解质(包括钾、钙和镁）、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酐、全血细胞计数、HIV检测、甲状腺功能和促甲状腺激素检测。

根据目前证据， 对拟服用可能导致QTc间期延长的抗结核药物的结核病患者进行基线评估及相应的管理措施见图。（证据等级 1A）

二、治疗前QTc间期延长的管理

1. 治疗前QTc间期延长>450ms(男）、>470ms（女），而≤500ms：   （1）30min内复查ECG, 手动计算QTc值；（2）判断是否有如下体征/症状，如心悸、心动过速、头晕、晕厥、胸痛、意识丧失；（3）根据电解质水平补充电解质，其中血钾水平应该是最优先需要保证的；如果出现难治性低血钾，考虑钾和镁的替代治疗；（4）禁止使用贝达喹啉，谨慎使用可导致QTc间期延长的其他伴随用药，如服用导致QTc间期延长的药物3种，需考虑选择其他药物替代治疗；（5）管理可能延长 QTc间期的其他临床状况，如营养不良、甲状腺功能减退症等；（6）继续密切监测ECG并咨询心脏病专家,在存在基线QTc间期延长的情况下,做出使用延长QTc间期药物的决定前,应平衡因心脏事件与耐药结核病导致的死亡风险,专家组应在患者知情同意的情况下做出个体化判断。（证据等级 1B）

2. 治疗前QTc间期延长>470ms： （1）30min后重复检查ECG；（2）根据电解质水平补充电

解质， 血钾水平应该是最优先需要保证的； 如果出现难治性低血钾， 需考虑钾和镁的替代治疗；（3）停止任何可延长 QTc间期的药物，替换为另一种选择；（4）管理可能延长 QTc间期的其他临床状况，如营养不良、甲状腺功能减退症等；（4）继续密切监测 ECG并咨询心脏病专家是否存在潜在先天性长 QTc间期综合征的风险。在存在基线 QTc间期延长的情况下， 做出使用延长 QTc间期药物的决定前，应平衡因心脏事件与耐药结核病导致的死亡风险， 专家组应在患者知情同意的情况下做出个体化判断。（证据等级 1B）

三、治疗开始后的监测和随访

1. 临床评估(所有患者每次访视均需进行)

2. 补充检查：

  四、治疗期间QTc间期延长的管理(表3)

1. 正常QTc间期的管理：  治疗期间，男性QTc间期男性≤450ms,女性≤470ms为正常，继续采用原方案治疗，使用贝达喹啉和/或德拉马尼的患者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、16、20和24周进行ECG监测，贝达喹啉和/或德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECG。

2. 男性QTc间期轻度延长的管理：  男性患者QTc间期在450～469之间或较基线增幅<30ms视为轻度延长，继续采用原方案治疗，使用贝达喹啉和/或德拉马尼的患者，或使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种危险因素的患者应在开始治疗后至少2、4、8、16、20和24周进行ECG监测，6个月治疗期延长的患者仍需每月监测ECG；使用贝达喹啉和/或德拉马尼停用后可考虑每3个月监测一次ECG。

3. QTc间期中度延长的管理：  QTc间期在470～499ms或30ms<</span>较基线增幅<60ms视为中度延长；处理如下：（1）若无心脏临床症状，胸痛、心悸、眩晕、晕厥，则继续采用原方案治疗。1周后重复监测ECG；（2）若出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状，则中止潜在可引起QTc间期延长的药物治疗。1周内重复监测ECG；同时排除其他延长QTc间期的影响因素，药物、电解质紊乱、甲状腺功能降低，并给予适当的处理措施。

4. QTc间期重度延长的管理：  QTc间期>500ms或较基线增幅60ms视为重度延长，处理如下：（1）考虑到QTc间期的日常变化，30min后重复ECG检查，注意排除不同导联检测影响。（2）如果持续延长，建议密切观察；如果出现胸痛、心悸、眩晕、晕厥等临床症状，建议住院治疗，并暂停所有延长QTc间期的药物，直至QTc间期恢复正常。如患者无任何临床症状，再次启用延长QTc间期的药物应从辅助药物和半衰期最短的抗结核药物开始，这些药物半衰期分别为：左氧氟沙星半衰期4～6h,莫西沙星血浆半衰期9～11h,氯法齐明单次给药半衰期10d、连续给药后半衰期至少70d以上，德拉马尼半衰期38h，贝达喹啉半衰期4～5个月。根据患者情况谨慎评估是否停用抗逆转录病毒药物。（3）申请心内科会诊，同时检查血钾、钙和镁水平，肝肾功能，甲状腺功能，检查可能增加QTc间期的所有其他药物和可能的临床情况。（4）如果有症状，包括胸闷、心悸、心律失常或晕厥等，密切监测并获得进一步的生命支持；如果确定为尖端扭转型室性心动过速（TdP），需监测血清镁，必要时应输注镁离子，必要时使用定相起搏器和除颤仪。（5）48h后重复监测ECG，若QTc间期下降，则改为每天、数天或每周监测ECG。（6）如果可能，考虑使用替代药物进行耐药结核病的治疗，并与患者和心内科专家共同做出风险收益决定，并获得患者知情同意，治疗期间应密切监测患者ECG。当QTc间期>470ms，如使用莫西沙星，则停用，采用左氧氟沙星替代莫西沙星治疗(如果药物敏感性试验结果提示对左氧氟沙星敏感),依次重启左氧氟沙星、氯法齐明、德拉马尼治疗，永久停用贝达喹啉治疗，期间监测ECG；若2周内QTc间期依然>470ms，则应再次咨询心内科专家，并请专家组评估患者获益及风险，酌情调整抗结核治疗方案。在使用高剂量莫西沙星期间出现QTc间期延长的情况下，参照如上措施，并考虑采用莫西沙星替代药物。

推荐意见：  制定方案中包含影响QTc间期药物的方案前需系统评估各种因素叠加后的风险，治疗过程中应按照由密到疏的监测密度随访ECG和电解质，对于出现心脏症状或ECG显示QTc间期延长者，经专家针对严重程度和与药物相关性讨论后决定方案的调整，如对可能影响QTc间期药物的继续使用、减量、停药、再次使用等。（证据等级 1B）

第四部分  总结

QTc间期延长与TdP或心源性猝死之间的关系复杂且不明确。在耐药结核病患者中使用延长QTc间期的药物很常见，应该引起临床医生的关注。建议对使用可致心脏QTc间期延长药物的患者，特别是含新药贝达喹啉和德拉马尼，以及使用3种延长QTc间期的药物，或具有3种危险因素的患者进行严格的ECG监测。耐药结核病患者很少报告严重的药物相关心脏不良事件，并且主要与其他相关危险因素有关，多种危险因素并存在心律失常的发展中可能比单独使用QTc间期延长药物更需要关注。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识》（2024）编写〕

（本共识刊登于《中国防痨杂志》2024年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2024.1.22