《盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（2023年版）》要点

【摘要】  盐酸安罗替尼是目前国内唯一获批治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌的抗血管生成多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。为了更好地指导临床上合理、有效、安全地使用盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌，给医师提供基于循证医学研究证据的用药建议和参考，中国医师协会肿瘤医师分会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会和中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会共同组织专家，整合盐酸安罗替尼多项临床试验结果、上市后临床应用的安全性数据以及专家们的临床实践经验等制定了盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（2023年版）。共识的内容覆盖盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌，以及盐酸安罗替尼的安全性管理建议等。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是恶性肿瘤死亡的首要原因。在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2016年中国肺癌新发病例82.8万，死亡病例65.7万。在组织学上，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期。随着精准医学的发展，NSCLC患者治疗策略愈加细化，根据国内外有关指南，按照驱动基因状态，将NSCLC患者分为驱动基因阳性和驱动基因阴性两大类，驱动基因阴性的又根据程序性死亡配体1（PD-L1）水平区分为不同表达者。根据患者体能状态、驱动基因状态以及PD-L1表达水平，晚期NSCLC患者可选择靶向治疗、含铂方案化疗、免疫单药或者免疫联合治疗等。与此同时，抗血管生成药物也成为晚期NSCLC患者治疗的重要选择之一。目前，在中国已获批用于晚期NSCLC患者治疗的抗血管生成药物包括重组人血管内皮抑素、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗生物类似药和盐酸安罗替尼。SCLC是一种恶性程度较高的肿瘤，具有侵袭性强、复发率高和生长迅速等生物学特征，这使得复发性SCLC患者的治疗成为临床实践中的重要挑战。目前，对于复发性SCLC患者，拓扑替康、lurbinectedin是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的二线治疗标准方案。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在获得美国FDA附条件批准用于SCLC患者三线治疗后，因后续确证性期临床研究均未达到预设的总生存（OS）研究终点，分别于2020年12月31日和2021年3月4日主动撤回了SCLC患者治疗适应证。对于复发性SCLC患者的后线治疗，目前中国尚无相应的免疫检查点抑制剂获批，因此SCLC患者的后线治疗方案仍然需要更多的探索。

盐酸安罗替尼是我国自主研发的1.1类新药，是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞因子受体（SCFR）等多种受体的激酶活性，进而发挥抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用。盐酸安罗替尼在两种系统性化疗方案治疗后的NSCLC患者治疗中显示出了良好的疗效和安全性，2018年5月9日中国国家药品监督管理局（NMPA）批准盐酸安罗替尼上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，2019年8月30日NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，此次获批也填补了中国SCLC患者三线治疗的空白，使盐酸安罗替尼成为中国唯一获批NSCLC及SCLC两个癌种的抗血管生成药物。

一、盐酸安罗替尼的临床应用

（一）给药方案

（二）适应证

盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。对于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性的患者，在开始服用盐酸安罗替尼进行治疗前，患者应接受过相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受，且至少接受过2种系统化疗后进展或复发。盐酸安罗替尼单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的SCLC患者的治疗。

（三）盐酸安罗替尼治疗NSCLC

1. 二线治疗后进展或复发的晚期NSCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益（适应证）

2. 不同类型患者，均能从盐酸安罗替尼治疗中获益（表2、3）

3. 已经报告的盐酸安罗替尼联合方案治疗NSCLC患者研究结果

（1）初治晚期NSCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼联合化疗或靶向治疗或程序性死亡受体1（PD-1）单抗

（2）初治晚期EGFR敏感突变NSCLC患者可从盐酸安罗替尼联合靶向治疗中获益

（3）盐酸安罗替尼联合化疗二线治疗驱动基因阴性NSCLC患者的研究

一线治疗后进展或复发的晚期NSCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼联合化疗方案：

对于免疫治疗后进展或复发的NSCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼联合化疗方案：

盐酸安罗替尼联合多西他赛组不良事件可控，常见治疗相关不良事件（TRAE）为手足综合征、皮肤瘙痒及失眠，多西他赛组常见TRAE为脱发、便秘及贫血，未发生非预期的TRAE。

（四）盐酸安罗替尼治疗SCLC

1. 二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益（适应证）

2. 不同亚组二线治疗后进展或复发的SCLC患者均能从安罗替尼中获益

3. 已经报告的盐酸安罗替尼联合化疗或PD-1单抗治疗SCLC患者的研究结果

（1）初治广泛期SCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼联合化疗治疗：

（2）一线化疗后进展复发的SCLC患者可尝试使用盐酸安罗替尼联合派安普利单抗治疗：

（五）禁忌证

中央型肺鳞癌患者、具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能不全患者、妊娠期以及哺乳期妇女禁用盐酸安罗替尼。

（六）合并用药及饮食注意事项

建议避免与CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂合用：

柑橘、杨桃和葡萄柚会影响细胞色素 P450活性，应避免合用。

二、使用盐酸安罗替尼的安全性管理建议

（一）盐酸安罗替尼不良反应概述

（二）剂量调整的一般原则和方法

（三）需要特别关注的不良反应

1. 高血压：

防治建议：  患者宣教，监测血压；对于无应用降压药指征的1级高血压，可进行生活方式干预，包括减少钠盐摄入、控制体重、戒烟、限制饮酒、体育运动和减轻精神压力。2级及以上程度高血压建议进行医疗干预（表9）。

2. 手足综合征：  

防治建议：  在使用盐酸安罗替尼治疗期间，若出现手足皮肤反应，需根据其严重程度采用支持治疗或其他治疗措施积极对症治疗，具体防治建议见表10。

3. 出血：  

防治建议：  对于高出血风险患者，如存在出血风险、出血迹象或病史、用药前4周内出现3级及以上的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡、骨折、6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞及接受抗凝治疗者，应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼；具有出血风险、凝血功能异常患者也应慎用盐酸安罗替尼。治疗期间应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比率，出现1级出血事件，如鼻出血、牙龈出血等，可进行标准治疗；出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至2级以下，则将盐酸安罗替尼下调1个剂量继续用药；如未能恢复至2级以下或调整剂量后再次出现，则应考虑永久停药。一旦出现3级及以上的出血事件，则永久停药（表11）。

4.蛋白尿：  

防治建议：  建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者需进行24 h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施（表12）。肾功能不全的患者应在医师指导下慎用盐酸安罗替尼并密切监测。

5.胃肠道反应：  

防治建议：  针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，预防多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。可推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。发生牙龈口腔肿痛时，可釆取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。

4. 高脂血症：

防治建议：  服用盐酸安罗替尼期间出现高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或以上的高胆固醇血症（≥7.75 mmol/L），或2级或以上的高甘油三酯血症（≥2.5×正常值上限），应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。

5. 疲乏：

防治建议：  患者应在初次用药前检查甲状腺功能，基础甲状腺功能异常的患者在接受盐酸安罗替尼治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者在接受盐酸安罗替尼治疗时应密切监测甲状腺功能减退的症状和体征，包含畏寒、食欲下降和水肿等；对有甲状腺功能不全症状或体征的患者建议检查甲状腺功能；对于在盐酸安罗替尼治疗期间出现甲状腺功能减退的患者建议内分泌专科就诊，接受规范治疗；若发生3～4级甲状腺功能减退，建议暂停盐酸安罗替尼治疗；如恢复用药后再次出现，可下调1个剂量后继续用药，每3～6周进行甲状腺功能检查，如不良反应仍持续，则建议停药。

一、结语

盐酸安罗替尼三线及以上治疗晚期肺癌的有效性及安全性已经在临床研究中得到了肯定，进一步的研究结果还提示晚期NSCLC患者使用盐酸安罗替尼，无论EGFR基因变异状态、病理组织学类型、年龄、基线脑转移有无以及前线不同治疗方案均可获益。二线治疗后进展或复发的SCLC患者能够从盐酸安罗替尼治疗中获益，肝转移、胸腔积液、前线放疗及基线伴脑转移的SCLC患者使用盐酸安罗替尼也可带来临床获益；盐酸安罗替尼可维持晚期肺癌患者的生活质量，为晚期肺癌患者提供了新的治疗选择。受限于临床研究严格的入排标准和医学干预，相关结果并不能全面、准确地反映盐酸安罗替尼在真实世界中治疗晚期肺癌患者的情况。有关盐酸安罗替尼治疗的优势人群、剂量调整办法、不良反应的类型和程度以及相应的防治措施等，都需要不断地积累经验，以期在提高患者疗效的同时降低用药风险。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《盐酸安罗替尼治疗晚期肺癌中国专家共识（2023年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国肿瘤临床与康复》2023年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2024.1.21