《狂犬病人免疫球蛋白临床应用广东专家共识》（2023）要点

摘要  狂犬病的病死率极高。在严重暴露后的早期，注射狂犬病人免疫球蛋白能有效清除病毒并抑制病毒在体内扩增。狂犬病人免疫球蛋白可在注射狂犬病疫苗起效前的空窗期间起到有效保护作用，从而降低狂犬病的发病率。作为被动免疫制剂，狂犬病人免疫球蛋白在临床上的合理使用一直存在争议。据此，专家组调研狂犬病人免疫球蛋白相关资料，并结合临床实践撰写本共识。本共识对狂犬病人免疫球蛋白的临床应用等方面进行阐述，并对其临床应用提出推荐意见，希望能为临床工作者在实践中提供参考，以助其合理应用。

一． 撰写背景

狂犬病是由狂犬病病毒（RABV）感染引发的一种传染病，其病死率几乎为100%。尽管近年来我国人患狂犬病病例逐年减少，但其致死的人数仍位居我国传染病的前列，我国仍是世界卫生组织（WHO）认定的狂犬病发病高风险国家之一。在药物治疗中，狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）可清除病毒，并有效抑制病毒在体内扩增。在注射狂犬病疫苗产生抗体效应的空窗期内给予HRIG，可有效预防机体感染并降低狂犬病的发病率。

二． 共识制定方法

三． HRIG在狂犬病中的作用

狂犬病是由RABV感染引起的一种人畜共患传染病。暴露因素主要通过狂犬、疑似狂犬或不能确定是否患有狂犬病的宿主动物以牙齿、爪等对人体造成皮肤破损、组织撕裂、出血和感染等损伤，病毒入侵人体神经系统而发病。

RABV正常状态下不能通过完整的皮肤感染人体。人被动物咬伤后，病毒在唾液中大量排出，通过受损的皮肤进入体内，从外周运动神经通过血脑屏障进入中枢神经系统。潜伏期最短的不到1周，最长为1年，通常为2-3个月，这取决于病毒量、受伤部位和受伤严重程度。狂犬病从感染到死亡可分为以下阶段，分别为：潜伏期、前驱期（0-10天）、急性神经症状期（2-7天）、麻痹期和死亡期（5-14天）。从狂犬病分期来看，潜伏期前就做好防控工作对避免发病和死亡的发生具有重要意义。

目前，狂犬病的预防措施主要有伤口冲洗和注射狂犬病疫苗，必要时候使用HRIG。其中，伤口冲洗可起到部分清除部分RABV，注射狂犬病疫苗通过主动免疫可产生RABV中和抗体。然而，研究提示狂犬病暴露后即使通过有效的伤口冲洗和接种狂犬疫苗仍有部分人群感染狂犬病。其原因是伤口冲洗后仍存在RABV。患者接种首针狂犬病疫苗后至机体产生抗体至少需要7天，而抗体达到保护水平（抗体＞0.5IU/mL）最长需要14天。因此，接种疫苗至抗体达到保护水平存在空窗期。 

HRIG作为被动免疫制剂。研究提示其对RABV具有双重作用：  

1.  中和病毒作用。 HRIG是狂犬病疫苗免疫健康人的血浆中提取的抗RABV的特异性高效价抗体，有多个抗原位点可作用于与病毒的糖蛋白。每个抗原部位的功能是相互独立的。抗体能有效中和游离的病毒，并通过巨噬细胞的吞噬作用或补体溶解清除病毒，从而阻止病毒对宿主细胞的感染。

2.  促进免疫应答。 HRIG产生的RABV特异性抗体与已吸附在宿主细胞表面的病毒颗粒或复制后在细胞表面的病毒结合，通过补体和抗体依赖细胞毒T淋巴细胞介导杀死感染细胞而清除病毒，同时刺激RABV特异性T淋巴细胞增殖，促进其识别和杀灭病毒感染细胞。因此，临床上HRIG与狂犬病疫苗合用时，主动免疫可存在受抑现象（7天内）。但在第14天抗体水平与单纯应用狂犬病疫苗相比无统计学显著性差异，均可达到保护水平。

狂犬病病毒中和抗体（RVNA）最低血清浓度（0.5IU/mL）是狂犬病疫苗接种后产生充分主动免疫的主要指标之一。大多数个体中，无论是否注射HRIG，在暴露后预防接种方案的第7-14天，RVNA可以达到该水平。HRIG的起效与患者在接种疫苗开始产生自身抗体之前，在暴露部位产生中和抗体有关。有研究提示在第3-42天，经注射HRIG的受试者RVNA检出率均为100%，并且RVNA水平在第3天达到峰值。在伤口周围以较高浓度局部浸润注射HRIG可为该高风险时段提供免疫保护，后续机体通过接种狂犬病疫苗在7-10天开始诱导主动免疫产生中和抗体以清除体内可能残存的病毒。HRIG与狂犬疫苗配合使用，可为患者提供长期保护。

既往无狂犬病疫苗接种史的人群在接种首剂疫苗后，机体免疫系统发生应答产生抗体需要7-14天。而这对于狂犬病严重暴露损伤病例（如头面部严重咬伤），可能导致免疫失败。在伤口周围以较高浓度浸润注射HRIG中和RABV，可阻止病毒对伤口内及周围组织中的感染。但在后续的治疗中仍需全程狂犬病疫苗接种，确保抗体量和维持时间达到清除体内可能残存的病毒的水平，并产生免疫记忆。据此，WHO建议对于狂犬病级暴露且既往没有接受过规范狂犬病疫苗预防接种史者，应对伤口彻底清洗清创和接种疫苗，并在伤口周围浸润注射被动免疫制剂，以阻止病毒进入神经组织，获得快速保护作用。另外，对于免疫功能严重低下的暴露者，即使级以上暴露或已经有狂犬病疫苗接种史者，也应合理联用被动免疫制剂。

四.  狂犬病被动免疫制剂在临床中的应用

被动免疫是狂犬病暴露后治疗的重点之一。目前，狂犬病被动免疫制剂主要包括3种： 抗狂犬病血清、HRIG和抗RABV单克隆抗体。其中，狂犬病免疫球蛋白可能是同源的（如HRIG）或非同源的（如狂犬病马免疫球蛋白）。此外，靶向病毒G蛋白的单克隆抗体也已被批准用于暴露后预防。

HRIG是采集人接种狂犬病疫苗后的血浆，经低温乙醇蛋白分离病毒灭活等工艺后获得的药物。HRIG作为在我国主要上市应用的狂犬病被动免疫制剂，具有不良反应少的特点。因此，其在国内狂犬病暴露门诊得到广泛应用。药物使用方式为伤口局部用药和远离疫苗注射部位给药。根据WHO指南提示，伤口浸润注射HRIG可最大限度地降低成本、减少多次注射给患者带来的疼痛和药物反应。我国目前已获批上市的HRIG见表2。

五. HRIG临床应用推荐意见

推荐意见1（证据级别A，推荐强度：强）：  以下情况推荐使用HRIG：（1）首次级暴露者；（2）伴严重免疫功能低下的级暴露者；（3）伤口位于头面部且不能确定致伤动物健康状况的级暴露者。

国家疾控局综合司、国家卫生健康委办公厅发布的《狂犬病暴露预防处置工作规范（2023年版）》新版规范对狂犬病暴露分级和免疫预防程序有相关规定。具体内容见表3：

表3  狂犬病暴露分级及免疫预防处置程序

暴露分级 级

接触方式：  完好的皮肤接触动物及其分泌物或排泄物

暴露后预防处置：  清洗暴露部位，无须进行其他医学处理

暴露分级 级

接触方式：  裸露的皮肤被轻咬或无明显出血的轻微抓伤、擦伤

暴露后预防处置：  处理伤口； 接种狂犬病疫苗； 必要时采用狂犬病被动免疫制剂

暴露分级 级

接触方式：  单处或多处贯穿性皮肤咬伤或抓伤，或者破损皮肤被舔舐，或开放性伤口、黏膜被唾液或者组织污染，或者直接接触蝙蝠

暴露后预防处置：  处理伤口；采用狂犬病被动免疫制剂；接种狂犬病疫苗

推荐意见2（证据级别B，推荐强度：强）：  手指、脚趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大剂量HRIG浸润注射。使用时注意避免出现骨筋膜室综合征，伤口全部注射后剩余药物可在远离疫苗注射部位的肌内注射。对伤口多且严重者，可适当稀释以确保全部伤口的浸润注射。

推荐意见3（证据级别B，推荐强度：强）：  HRIG应根据伤口类型（如划伤、穿刺伤、撕裂伤等）采取不同的注射给药方式。伤口均优先考虑局部足量注射，对不适宜注射的伤口部位，可考虑采取包括原液冲洗、浸润湿敷等特殊措施。

（1）对于划伤的伤口

（2）对于穿刺的伤口

（3）对于撕裂的伤口

（4）对于不适宜进针注射的伤口

（5）对于指甲贯穿伤的伤口

推荐意见4（证据级别A，推荐强度：强）：  HRIG的推荐剂量为20IU/kg。其主要原则为确保伤口局部充分给药。推荐意见5（证据级别B，推荐强度：强）：HRIG应尽量在伤口清洁后尽快使用。

推荐意见6（证据级别B，推荐强度：强）：  注射HRIG后3个月内不能接种麻疹等活病毒疫苗。

推荐意见7（证据级别B，推荐强度：强）：  已完成暴露前或暴露后的疫苗接种，再次暴露是否需要使用HRIG，主要根据个体的免疫功能而定。

推荐意见8（证据级别B，推荐强度：强）：  接种期间再次暴露，7天内未使用HRIG应追加注射。但7天以上可不注射。

六.HRIG的临床用药指导：

1. HRIG和狂犬病疫苗不能注射在同一部位。

2. 狂犬病疫苗和HRIG不能同一个注射器注射。

3.  HRIG使用过程中需注意过敏性休克等不良反应，做好观察和防范，必要时改用其它种类狂犬病被动免疫制剂。

七.总结

综上，HRIG作为狂犬病暴露后的重要预防手段，使用时应在遵循相关规范的前提下，根据伤口类型和解剖部位，采取个体化用药的原则。给药方式需灵活应用，如局部浸润注射、远端肌肉注射、原液冲洗和浸润湿敷等。治疗中需做好对伤口的局部处置，确保充足的药物中和伤口的病毒。小结如下：

1. 首次级暴露的个体以及伴严重免疫功能低下的级暴露者，或者伤口位于头面部且不能确定致伤动物健康状况的级暴露者，推荐使用HRIG；

2. 手指、脚趾、鼻尖、耳廓及男性外生殖器等特殊部位按照局部可接受的最大剂量HRIG浸润注射。使用时注意避免出现骨筋膜室综合征，伤口全部注射后剩余药物可在远离疫苗注射部位的肌内注射。对伤口多且严重者，可适当稀释以确保全部伤口的浸润注射；

3. HRIG应根据伤口类型（如划伤、穿刺伤、撕裂伤等）采取不同的注射给药方式。伤口均优先考虑局部足量注射，对不适宜注射的伤口部位，可考虑采取包括原液冲洗、浸润湿敷等特殊措施；

4. HRIG的推荐剂量为20IU/kg。其主要原则为确保伤口局部充分给药；

5. HRIG应尽量在伤口清洁后尽快使用；

6. 注射HRIG后3个月内不能接种麻疹等活病毒疫苗；

7. 已完成暴露前或暴露后的疫苗接种，再次暴露是否需要使用HRIG，主要根据个体的免疫功能而定；

8. 接种期间再次暴露，7天内未使用HRIG应追加注射。但7天以上可不注射。

本专家共识基于目前所能获取国内外文献证据而编写，旨在对HRIG在狂犬病暴露临床应用提供参考，存在一定的局限性。其内容随着临床研究证据的不断积累不断修订与完善。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《狂犬病人免疫球蛋白临床应用广东专家共识》（2023）编写〕（本资料源于医脉通网站，制定者：广东省药学会，出处：广东省药学会官网，发布日期：2023.12.26。如欲全面详尽了解，请看全文）

         2023.12.29