《无创神经调控技术辅助阿尔茨海默病治疗的中国专家共识》（2023）要点

摘要：  痴呆(dementia)是一种发病率高的以获得性认知功能损害为核心的综合征。遗忘型轻度认知障碍(aMCI)是阿尔茨海默病(AD)的早期阶段。近年来关于AD的大型药物临床试验屡屡宣告失败,而非药物治疗备受重视。无创神经调控是一类非侵入性脑刺激技术(NIBS),包括重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)等,目前rTMS、tDCS在改善AD认知功能方面已取得一定进展,而且安全性高、靶向性好,故被认为是AD治疗的新契机。然而,目前尚缺乏对rTMS、tDCS相关研究的系统性总结与评价。本共识总结现有无创神经调控技术辅助AD治疗的研究证据,依据技术类别对AD痴呆期及aMCI适宜治疗方法作临床推荐,并对rTMS与tDCS的进一步优化进行展望。

痴呆是一种以获得性认知功能损害为核心,导致患者生活、学习、工作和社会交往能力明显减退的临床综合征。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的主要类型,它是一种隐匿起病、进行性发展、致残乃至致死的神经退行性疾病,以记忆等认知受损、生活能力下降为主要表现,β淀粉样蛋白沉积(老年斑)和Tau蛋白过度磷酸化(神经原纤维缠结)为其典型病理特征。AD正在影响着世界范围约5000万人,预计2050年AD患病人数将达1.5亿。2021年发表的我国一项大型流行病学调查结果显示,≥60岁老年人群中痴呆患者约1507万人,AD患者983万人。遗忘型轻度认知障碍(aMCI)是AD的早期阶段,患者表现为与其年龄不相符的认知损害,而日常生活能力尚可。在aMCI阶段及时干预延缓其向痴呆转化,对AD患者进行有效治疗尤为重要。

近年来,关于AD的大型药物临床试验均因不良反应、中期疗效不达标等原因宣告失败。目前临床使用的5种通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物对认知功能改善作用十分有限,更无法逆转AD持续进展。经FDA批准的新药β淀粉样蛋白抗体Aduhelm(aducanumab)及我国上市的新药甘露特钠胶囊GV-971,虽然临床试验提示有一定疗效,但最终疗效仍有待验证。目前,AD的非药物治疗备受重视。多种非药物疗法包括社会心理治疗、认知干预、运动疗法、物理疗法等被证实可促进AD康复,其中物理疗法中的无创神经调控技术被认为是AD治疗新契机。世界神经调控学会将神经调控定义为通过侵入性或非侵入性技术,利用物理性或化学性手段改变神经系统信号传递,调节神经元及神经网络活动,引起特定脑功能改变的生物医学工程技术。针对AD的有创调控技术主要为深部脑刺激,虽然现有证据提示其可改善AD症状,但手术风险高且疗效尚不肯定。无创神经调控是一类非侵入性脑刺激技术(NIBS),主要包括重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)、经颅交流电刺激(tACS)及耳迷走神经刺激(taVNS)等,其安全性高、费用低,因而具有广阔应用前景。现有AD治疗研究主要采用rTMS和tDCS两种技术,其在改善认知功能方面取得了一定的进展,具有一定临床参考价值。然而,目前尚缺乏对其相关研究的系统性总结与评价。

本共识总结现有无创神经调控技术辅助AD防治的研究证据,依据技术类别对AD痴呆期及aMCI适宜治疗方法作临床推荐。

1  文献检索与研究选择

2   重复经颅磁刺激(rTMS)和经颅直流电刺激(tDCS)及其用于AD和MCI治疗共识推荐

2.1   rTMS

rTMS是现有无创神经调控治疗技术中最常用的一种。2019年10月,国家卫生健康委员会发布的“国家精神医学中心设置标准”和“国家精神区域医疗中心设置标准”中,均已将rTMS纳入关键技术清单。

2.1.1  原理概述：  rTMS主要根据电磁感应原理,通过脉冲电流在线圈内产生磁场,透过头皮和颅骨作用于大脑皮层,产生局部微弱电流,改变皮层电活动及神经细胞兴奋性,进而起到治疗作用。2.1.2  操作方法：  进行rTMS治疗前,应选定刺激靶点和参数,并选用适当的刺激线圈。

(1)刺激靶点：

(2)刺激频率：

(3)刺激强度：

(4)刺激线圈：

2.1.3  推荐方案：  具体见表1。

(1)AD痴呆期患者推荐意见：  

现有采用rTMS刺激DLPFC治疗AD的证据相对较多,故优先推荐(方案一)。以顶叶为靶点的刺激方式可参照方案二至四。如单一靶点无效,推荐进行多靶点联合刺激(方案五)。方案六基于个体fMRI图像确定刺激靶点,较基于结构像定位靶点更加精准,但需具备fMRI检查和图像分析基础,可供有相应条件的单位参考使用。

（2）aMCI期患者推荐意见：

将上述rTMS方案应用于aMCI治疗,刺激DLPFC治疗的证据相对充分,故优先推荐DLPFC作为刺激靶点,操作方法参照方案一；如患者情况允许长时程治疗,可参照方案二；刺激额下回的方法(方案三),因尚缺乏多次治疗证据仅做备选,可在刺激DLPFC无效时尝试。然而,由于缺乏随访数据,尚不明确治疗效果持续时间,临床应谨慎参考。

2.1.4  注意事项：

(1)rTMS使用强磁脉冲,体内有心脏起搏器、人工耳蜗等金属植入物者不宜使用。

(2)rTMS高频(10～25 Hz)刺激有诱发癫痫的风险,有癫痫病史者慎用。

(3)rTMS治疗过程中可能会出现头痛、刺痛感、耳鸣,头痛考虑与头部肌肉紧张性收缩有关,这些现象往往为暂时性且可逆,在患者可耐受的情况下无需特殊处理。些现象往往为暂时性且可逆,在患者可耐受的情况下无需特殊处理。

(4)rTMS脉冲传递会产生轻微的头皮触击感和咔嗒声,应在治疗前向患者介绍和解释治疗过程,消除紧张情绪。

(5)rTMS可能对听力有暂时的影响,治疗过程中可戴耳罩以保护听力。

(6)rTMS刺激靶点为前额叶时,应告知患者治疗期间避免使用含有铁磁颗粒的眼妆或进行头皮纹身,这两种情况可能会导致面部疼痛；有头皮纹身患者,则不建议进行此治疗。

(7)治疗师应密切观察,如患者出现明显副作用,如急性情绪发作、呕吐、眩晕等,立即停止治疗并妥善处理。

2.2   tDCS

2.2.1  原理概述：  tDCS通过阳极和阴极两种表面电极将恒定低强度直流电(1～2mA)传入大脑,进而调节皮层神经元活动。

2.2.2  操作方法：  对于AD和aMCI患者,tDCS 刺激电极通常放置于认知功能受损相关的核心脑区。

2.2.3  推荐方案：  具体见表2。

(1)AD痴呆期患者

方案一：

方案二： 

（2）aMCI患者

方案一：

推荐意见：  采用方案一的几项研究均以左侧DLPFC为刺激靶点,虽然治疗结束后有效,但未进行随访,且样本量小,供临床谨慎参考。

2.2.4  注意事项

(1)进行tDCS治疗时,如使用海绵橡胶电极,不要让电极直接接触患者皮肤,应使用含有电解质的介质(如盐水、凝胶或膏状物)润湿海绵,治疗中保持海绵湿润。

(2)电极尽量避开伤口,并避免置于不平整(如疤痕)或有炎症的皮肤区域。

(3)进行tDCS治疗使用较高强度电流时,少数情况下电极会产生皮肤损伤及接触性皮炎,应提前告知被试者如有不适立即报告。(4)tDCS应用于有大脑金属植入物者应谨慎。

综上,既往研究提示,以rTMS和tDCS为代表的无创神经调控技术可改善AD临床治疗疗效。然而,现有操作方案存在样本量小、随机伪刺激对照研究较少、部分研究缺乏随访的局限,有待更多大样本、随机对照、进行随访的研究。

rTMS和tDCS在AD的应用仍然有很大改善空间。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《无创神经调控技术辅助阿尔茨海默病治疗的中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中国神经免疫学和神经病学杂志》2023年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.12.21