《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023．V2版)》要点

【朱医师特别推介医学新知识】  28

［摘要］  自2019年年底以来，新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)感染席卷全球，给人类社会带来极大危害，卫生经济负担显著增加。奥密克戎变异株由于传染性更强、传播力更快、再感染率更高，现已取代德尔塔变异株成为我国境外输入和本土疫情的主要流行株。我国《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》中强调“强化重点人群保护”，其中就包括数量越来越多的免疫缺陷人群。此类人群罹患新冠病毒感染后重症发生率高、病死率高，属于重型/危重型高危人群；而且由于基础疾病的存在，此类人群长期服用免疫抑制剂等相关药物，抗新冠病毒的治疗药物与原有药物之间复杂的相互作用，给新冠病毒感染后的治疗带来极大挑战。目前，尚缺乏可供参考的针对免疫缺陷人群新冠病毒感染诊疗的相关指南或共识。因此，广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心组织国内多学科(呼吸与危重症医学科、器官移植科、风湿免疫科、血液科、感染科、重症医学科等)专家，基于循证医学证据，经过多次讨论，总结出13条建议供同行参考，以期为该类特殊人群的诊治策略提供理论和实践参考。

 自2019年新型冠状病毒(SAＲS-CoV-2，以下简称新冠病毒)感染流行以来，至2023年1月20日已导致全球超过6.64亿例确诊病例和670多万例死亡患者。迄今，新冠病毒经历了原始株、阿尔法变异株(Alpha)、德尔塔变异株(Delta)和奥密克戎变异株(Omicron)等病毒株的变异。至2022年底，新冠病毒历经了多次的变异，其中流行时间较长的病毒变异株依次是Delta和Omicron。截至2023年5月17日，被标注为需要留意的变异株(VOIs)有2个，分别为XBB．1.5和XBB．1.16；需要关注的变异株(VOCs)有5个，分别为B．1．1．7、B．1．351、 P．1、B．1．617．2和B．1．1．529；监视下的变异株(VUMs)为7个，分别为BA．2．75、 CH．1．1、BQ．1、 XBB、XBB．1．9．1、 XBB．1．9．2和XBB．2．3。  截至2023年8月31日，全国31个省(自治区、直辖市)及新疆生产建设兵团共报送9 608例本土病例新冠病毒基因组有效序列，均为奥密克戎变异株，涵盖106个进化分支，主要流行株为XBB系列变异株，占比居前3位的分别为XBB．1．9及其亚分支、XBB．1．22及其亚分支、XBB．1．16及其亚分支。

这些变异株在以下三个方面有比较严重的后果：  (1)病毒传播速度的加快；(2)对单克隆抗体治疗的敏感性下降；(3)不能被疫苗或自然感染产生的多克隆抗体有效中和。XBB家族是一类新冠病毒奥密克戎(Omicron)变异体的一些亚系分支株，其特点是在尖刺蛋白中携带了F486P突变。我国近期输入病例中XBB．1．16的占比增加，但本土病例中XBB．1．16仍维持相对低水平，还未形成传播优势。

感染新冠病毒后，患者病情发展、转归及后续特异性免疫力的产生都与其机体免疫功能密切相关。免疫缺陷人群是指具有遗传或获得性免疫功能受损的群体，主要包括原发性免疫缺陷病患者、艾滋病(AIDS)患者、实体器官移植受者、造血干细胞移植受者、正接受化学治疗的恶性肿瘤患者、因风湿免疫性疾病等接受糖皮质激素治疗者、正在接受其他免疫抑制剂(如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤)治疗者等，此类群体规模庞大。免疫缺陷人群由于免疫功能低下，其感染新冠病毒后可能面临比普通人群更高的住院率、并发症或死亡风险。

1  免疫缺陷人群新冠病毒感染的检测

1.1  检测的重要性

  免疫缺陷人群罹患新冠病毒感染后存在以下特点：  因为免疫缺陷疾病类型不同而出现不同的免疫反应； 与普通人群相比，其临床表现、病程进展速度不同； 原发免疫性疾病进程及病情活动会影响新冠病毒感染后的严 重程度和预后； 原有免疫抑制剂的服用及机体的免疫状态会影响新冠病毒感染病程。因此，免疫缺陷人群如有新冠病毒暴露史，不论是否出现相关症状，均应主动及时检测并动态监测是否感染新冠病毒。

建议1  免疫缺陷人群均属于转重型或危重型的高危人群，应主动筛查并动态监测新冠病毒。如果检测结果为阳性，应尽快和专科医生取得联系并获得相应的指引。一旦感染，建议尽快启动抗病毒治疗。(推荐强度D，证据级别5)

1.2  检测方法

建议2  免疫缺陷人群新冠病毒检测方法首选鼻咽拭子核酸，并进行动态监测。如果高度怀疑新冠病毒感染而鼻咽拭子核酸阴性时，建议检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中的核酸。(推荐强度A，证据级别1c)

目前新冠病毒感染的诊断标准如下。  具有新冠病毒感染的相关临床表现； 具有以下1种或以上病 原学、血清学检查结果： 新冠病毒核酸检测阳性； 新冠病毒抗原检测阳性； 新冠病毒分离、培养阳性； 恢复期新冠病毒特异性IgG抗体水平较急性期升高4倍或以上。新冠病毒核酸检测阳性为确诊的首要标准。

  少部分新冠病毒感染者可能出现“复阳”。研究显示，患有基础疾病(如心脏病、恶性肿瘤、肥胖症、糖尿病、高血压、免疫相关疾病) 的患者更有可能出现新冠病毒复阳，目前认为复阳是病毒与人体免疫系统“拉锯战”的结果。因此，免疫缺陷患者在新冠病毒感染确诊后，应动态监测新冠病毒核酸情况，直至新冠病毒核酸转阴(2次采样至少间隔24h)。

2  免疫缺陷人群新冠病毒感染后危险程度评估

建议3  免疫缺陷患者感染新冠病毒后，动态监测外周血淋巴细胞计数，有条件者同时监测淋巴细胞亚群。(推荐强度B，证据级别2b)

建议4  免疫缺陷人群确诊新冠病毒感染后，应常规进行临床病情危险程度评估，可采用免疫缺陷人群新冠病毒感染后风险评估体系。(推荐强度B，证据级别2a)

3  免疫缺陷人群新冠病毒感染的治疗策略

针对普通人群新冠病毒感染诊疗策略，国内外已经发布多项指南及专家共识，内容包括一般治疗、抗病毒治疗、免疫治疗、抗凝治疗和呼吸支持治疗等。但是，针对免疫缺陷人群新冠病毒感染需要重点关注抗病毒治疗、原发病免疫抑制药物调整、重症救治关口时机、抗凝治疗和继发性机会性感染等问题。

建议5  小分子抗病毒药物应用建议： 奈玛特韦/利托那韦和先诺特韦片/利托那韦片可作为首选(推荐强度A，证据级别1b)，但免疫缺陷人群往往因为存在基础疾病而长期服用多种药物，奈玛特韦/利托那韦使用中应高度重视并考虑药物间相互作用。针对免疫缺陷人群，尤其是伴有肝功能或肾功能不全的患者，从药物之间的相互作用及药物本身的安全性考虑，RNA聚合酶抑制剂(莫诺拉韦、氢溴酸氘瑞米德韦等)也可以作为一线药物选用(推荐强度A，证据级别1b)。

3.1  抗病毒治疗

  目前，我国上市的小分子抗病毒药物已经相对普及，按照药理机制，小分子抗病毒药物主要分为3CL蛋白酶抑制剂和RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp) 抑制剂。对于普通人群，小分子抗病毒药物均适用于发病5d内的轻症和中型且伴有进展为重症高风险 因素的成人。实体器官移植受者(SOTR) 人群均属于高危人群，而且由于其机体免疫力下降，机体清除病毒的时间显著延长，因此，在病程≥5d后，如BALF新冠病毒核酸循环阈值(Ct)值仍然＜35，且影像学有相应的表现，建议仍然可以启动抗病毒治疗。

3.1.1  糜蛋白酶样蛋白酶抑制剂

3.1.1.1  奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)   

奈玛特韦/利托那韦不得用于COVID-19暴露前或暴露后预防，可用于因 COVID-19以外疾病住院的患者，这些患者应根据医生决定完成完整的5d治疗疗程。错过服药8 h内可补服，超过8 h 不补服，服用下一剂量，不要加倍服药。

3.1.1.2  先诺特韦/利托那韦(先诺欣、SIM0417、SSD8432)

2023年1月28日，国家药品监督管理局以附件按照药品特别审批程序应急审评审批，批准在中国上市，用于治疗轻中度新冠病毒感染的成年患者。需要空腹服药750 mg先诺特韦+100mg利托那韦。 因该组合药物中含有利托那韦，因此，与利托那韦有重要的药物间相互作用，均有可能导致利托那韦相关不良事件，值得临床关注。另外，严重肝功能不全患者不能使用本品。

3.1.1.3  来瑞特韦   

对新冠病毒原始株和突变株有效，能够降低重症率和死亡率。相比于奈玛特韦和先诺特韦，来瑞特韦无需临床联用利托那韦片，可减少联用药物带来的不良反应，降低有基础疾病老年人患者

服用药物的风险，并可减轻医疗费用负担。

3.1.2  RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂

另一类抗新冠病毒的小分子药物为RdRp抑制剂，主要包括莫诺拉韦、氢溴酸氘瑞米德韦片(商品名：民得维，研发代号：VV116)、阿兹夫定，见表4。

3.1.2.1  莫诺拉韦(molnupiravir，MOV，MK-4482/EIDD2801)   

莫诺拉韦具有广谱抗RNA 病毒的活性。推荐剂量800mg (200mg×4)q12h，共服5d(空腹或与食物同服) ，于症状开始后5d内服用，诊断后越早服用越好。该药对肝功能、肾功能均无影响，因此，肝、肾功能不全者无需调整剂量。莫诺拉韦不能用于18岁以下患者，也不能用于暴露前或暴露后预防，对于新冠病毒感染住院患者，考虑获益不明确也不能使用。

3.1.2.2  氢溴酸氘瑞米德韦   

氢溴酸氘瑞米德韦2023年1月29日已在国内上市，被批准用于治疗轻中型新冠病毒感染的成年患者。多中心、单盲、随机、对照期非劣效性临床试验研究结果显示，相比奈玛特韦/利托那韦，其在促进新冠病毒感染患者恢复方面表现相当甚至更佳，恢复期更短，安全性更好。另外其药物相互作用少，对于免疫缺陷人群可能是更有前景的抗新冠病毒治疗药物。

建议6  免疫缺陷人群感染病毒后，排毒时间延长，易出现病毒持续阳性。根据临床情况，评估获益风险比后，可适当延长小分子抗病毒药物使用时间。或者换用不同种类抗病毒药物，进行第二个疗程的抗病毒治疗。(推荐强度C，证据级别4)

建议7  对于病情进展较快的重型/危重型免疫缺陷患者，有条件可在抗新冠病毒小分子药物基础上早期联合或序贯使用新冠病毒感染后康复患者的血浆、新冠病毒特异性免疫球蛋白或新冠病毒的中和抗体。(推荐强度D，证据级别5)

建议8  针对免疫缺陷人群，如果因为基础疾病长期服用免疫抑制剂等相关药物，罹患新冠病毒感染后，基于对原发疾病控制及药物相互作用安全性考虑，建议由专科医生评估后调整原有免疫抑制剂及相关用药。(推荐强度B，证据级别2b)

3.2  原发病免疫调节药物使用的调整

免疫缺陷患者感染新冠病毒后，应考虑调整免疫抑制药物剂量或替换某些免疫抑制药物，以改善患者对感染的免疫应答。

建议9  免疫缺陷人群感染新冠病毒后，为预防转为重型及危重型，呼吸支持应采取关口前移策略，对病情进展较快的中型、重型及危重型患者早期实施清醒俯卧位，合理使用高流量氧疗和无创辅助通气，以降低气管插管、有创通气风险和医院感染发病率。(推荐强度A，证据级别1b)

3.3  重症患者呼吸支持关口前移

免疫缺陷人群气管插管有创通气将增加发生医院获得性感染/呼吸机相关肺炎的风险，影响患者预后。

建议10  对于需要住院治疗的免疫缺陷新冠病毒感染者，均需要进行静脉血栓栓塞(VTE)的评估及预防(药物和/或机械预防)。只要没有禁忌证，建议予以低分子肝素或普通肝素抗凝治疗。前者使用更方便，但对于严重肾功能不全、出血风险高、血小板低下等特殊患者，后者安全性更高。住院期间，应结合D-二聚体水平、VTE风险、出凝血指标等动态评估，个体化调整抗凝药物剂量，以减少出血并发症。(推荐强度B，证据级别3a)

3.4  抗凝治疗

新冠病毒感染会损伤血管内皮，容易导致血栓事件，包括下肢深静脉血栓和/或肺栓塞。对所有具有高危因素，病情进展较快的中型、重型和危重型住院患者，只要无禁忌证，建议予以低分子肝素或普通肝素抗凝治疗。药物预防的时间应该贯穿于整个住院期间，或直至危险因素去除。对于合并高出血风险的重型和危重型患者，积极纠正可能导致出血的因素，同时进行机械预防，如间歇充气加压泵、分级加压弹力袜等。

建议11  免疫缺陷人群感染新冠病毒后，免疫防御功能降低，建议保护性隔离，需要特别关注继发的各种机会性感染，尽可能采用多种方法寻找相应病原学依据，不建议预防性应用抗菌药物/抗真菌治疗。(推荐强度B，证据级别2a)

3.5  机会性感染的监测

免疫缺陷人群感染新冠病毒后，建议保护性隔离，同时需要特别关注继发的各种机会性感染。如果感染新冠病毒后，患者咳嗽时间延长，且伴有较多痰液，甚者多量黄脓痰或血性痰者，建议积极留取气道分泌物，同时进行相关实验室检测及胸部影像学检查，寻求细菌和/或真菌感染依据，评估是否需要使用相应抗菌药物或抗真菌药物，在没有任何依据的情况下，不建议预防性应用抗菌药物和/或抗真菌治疗。

4  免疫缺陷人群感染新冠病毒后恢复期的健康管理

建议12  建议对免疫缺陷人群感染新冠病毒后恢复期进行专科疾病和“长新冠”的随访及健康管理。(推荐强度B，证据级别3a)

免疫缺陷患者感染新冠病毒后相关随访和健康管理：  主要包括定期对患者身体及心理状况进行随访，追踪患者的长期预后及可能的各种后遗症。

5  免疫缺陷人群新冠病毒感染的预防策略

建议13  免疫缺陷人群在新冠病毒流行地区，可使用已获得FDA批准/紧急使用授权(EAU)的中和抗体替沙格韦单抗(tixagevimab)/西加韦单抗(cilgavimab)进行新冠病毒暴露前预防；如有新冠病毒暴露史，不论是否感染，都可尽快使用此单克隆抗体进行新冠病毒暴露后预防。(推荐强度A，证据级别1b)

综上所述，对于免疫缺陷人群新冠病毒感染的诊断、治疗和随访需要呼吸与危重症医学科、器官移植科、风湿免疫科、血液科、感染科等多学科联合协作。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023．V2版)编写〕

（本共识刊登于《中国感染控制杂志》2023年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文）2023.12.22

   

编者（朱医师）的话：

新近，由广州医科大学钟南山教授等国家级多学科专家编写和发布了《免疫缺陷人群新型冠状病毒感染诊治策略中国专家共识(2023．V2版)》，对免疫缺陷人群诊治新冠病毒感染提出了若干条建议，这些诊治策略很有现实意义，值得学习参考。今日特推介其要点，与朋友们分享。

2023.12.26

 

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