《靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》（2023）要点

肝细胞癌（HCC）是严重威胁我国人民健康的疾病之一，其发病率居恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤第2位。虽然手术切除是HCC患者获得长期生存的最佳手段，但由于我国HCC患者在诊断时大多已经是中晚期，仅有15%～30%的患者适合手术切除，更多的患者仅适合非手术治疗，5年生存率仅为14.1%。传统不可手术的中晚期HCC患者的治疗方式如经肝动脉化疗栓塞（TACE）、放化疗等疗效欠佳，近年来以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗推动HCC系统治疗进入了崭新的时代。以靶向及免疫药物为基础的靶向免疫联合治疗已经成为中晚期HCC系统治疗的优选方案，联合治疗的客观反应率（ORR）不断提升，患者的中位总生存（OS）期也从索拉非尼时代的10个月，提升为目前的20个月以上；部分不可切除HCC患者通过系统治疗降期转化后获得根治性手术治疗机会，远期生存与初诊可切除患者类似。通过不同治疗方式的联合，探索ORR更高的治疗方法，是提高中晚期HCC转化率，改善生存的关键。靶向联合免疫治疗（简称靶免）可使ORR从单药的不足20%，提升到联合治疗的20%～30%；而靶免再联合局部治疗如TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放射治疗（简称放疗）等更能进一步使ORR提升至60%以上，可以使约50%的中晚期HCC患者获得转化手术的机会。需要指出的是，靶免联合局部治疗虽然在初期的研究中取得了一些疗效，但仍缺乏高级别循证医学证据。对于靶免联合局部治疗的最佳组合方案，适用的人群、联合的时机和顺序、不良反应的管理等问题仍缺乏共识，不同医疗机构的方案和经验差异较大，治疗水平参差不齐。

1  HCC靶免及靶免联合局部治疗的概述

共识1：  HCC靶免联合局部治疗的定义。靶免联合局部治疗主要指在靶向药物[多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)或抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体]与ICIs联合的基础上，同时结合介入、放疗等局部治疗手段，以提高中晚期HCC治疗有效率的综合治疗。

2  HCC靶免联合局部治疗的适用人群及管理

共识2：  CNLC分期为b、a、b、a期无法接受或拒绝接受根治性治疗的HCC患者，可在肝脏局部治疗的基础上联合靶免治疗。CNLC分期为b期（有肝外转移）的HCC患者、主要肿瘤负荷在肝脏或寡转移患者、广泛转移的HCC患者为缓解症状、改善生活质量、维持脏器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治疗的基础上联合局部治疗（证据等级2，推荐A）。（参考结直肠癌肝转移的寡转移定义为转移部位≤2个，总的转移数量≤5个，转移部位主要在内脏器官，包括肝、肺、淋巴结、卵巢等）

共识3：  根据肿瘤分期、患者一般情况、器官功能综合评估，经过多学科协作诊疗（MDT）讨论，确定靶免联合局部治疗的应用时机；每6～8周复查增强CT或增强MRI，结合血清学肿瘤标志物、血生化等指标，根据疾病状态动态调整治疗方案及周期；转化成功的患者，建议及时进行根治性手术（证据等级2，推荐A）。

3  HCC靶免联合局部治疗方式的选择

对于靶免联合局部治疗的方式，目前尚无统一推荐。结合《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》推荐：临床实践中医生最常选择抗血管生成靶向药物（多靶点TKIs、抗VEGF单克隆抗体）+ICIs作为系统治疗组合，同时结合疾病分期及患者一般情况、经济情况等因素，选择联合TACE、HAIC、局部消融（RFA、MWA、Cryo-A）、放疗（IMRT、SBRT、射波刀、钇90）等局部治疗。

3.1  HCC靶免联合TACE治疗

共识4：  CNLC分期a～b期不适合根治性手术的HCC患者在初始治疗时可进行靶免联合TACE治疗；CNLC分期b～b期不适合根治性手术的HCC患者经过2～3次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑联合靶免治疗（证据等级3，推荐B）。

3.2  HCC靶免联合HAIC治疗

共识5：  肿瘤负荷大和边界不清的CNLC分期b期HCC、伴有门静脉癌栓（尤其Vp3/Vp4型）和/或肝静脉癌栓的CNLC分期a期HCC、肿瘤主要局限于肝内的CNLC分期b期HCC患者可考虑采用靶免联合HAIC治疗。晚期HCC一线靶免联合治疗或一线靶向治疗后进展、一线TACE治疗后进展患者推荐靶免联合HAIC治疗作为挽救治疗方式（证据等级3，推荐B）。

3.3  HCC靶免联合放疗

共识6：  CNLC分期a、b、a期HCC患者可对原发病灶及门脉瘤栓/肝静脉瘤栓进行放疗同时联合靶免治疗；CNLC分期b期HCC伴肝门和/或腹膜后淋巴结转移的患者，可针对原发灶、转移淋巴结及引流区行放疗同时联合靶免治疗；CNLC分期b期寡转移患者，可针对转移灶行根治性放疗，可同时联合靶免治疗；对于上述患者已行靶免治疗有效者，酌情可在3个月内联合局部放疗，提高根治率和延长PFS（证据等级3，推荐B）。

共识7：  SBRT的剂量分割次数可根据正常器官与肿瘤的位置关系选择3、5、9、10次；对于剩余肝体积足够的患者建议采用常规分割同期加量放疗技术，即大体肿瘤体积50～60 Gy分20～25次、计划靶体积40～50 Gy分20～25次，尽量给予更高的治疗剂量甚至根治性剂量（证据等级3，推荐B）。

4   HCC靶免联合局部治疗转化为可根治性治疗的策略

4.1   HCC靶免联合局部治疗转化为可根治性手术切除治疗

共识8：  靶免联合局部转化治疗后的HCC切除手术，需要充分评估患者可能的获益和手术耐受能力；术中应尽可能保留更多具有功能的肝体积，并保证安全切缘。在技术成熟的中心，可以采用腹腔镜肝切除、机器人肝切除等微创肝切除手术（证据等级2，推荐C）。

5  HCC靶免联合局部治疗肿瘤进展的治疗策略

共识10：  HCC靶免联合局部治疗肿瘤进展患者，根据肝功能及一般情况，在可耐受的基础上（Child-Pugh≤B级7分或ECOG≤1分）更换二线系统抗肿瘤治疗方案，同时在MDT指导下继续局部治疗控制非广泛进展病灶（证据等级4，推荐B）。对于肝功能及一般情况不佳（Child-Pugh≥B级8分或ECOG≥2分）患者，给予最佳支持治疗及中医中药治疗（证据等级2，推荐A），肝功改善后再行抗肿瘤相关治疗。（Child-Pugh：肝硬化患者肝脏储备功能量化评估的分级标准；ECOG：美国东部肿瘤协作组的身体状况评分标准）

6  HCC靶免联合局部治疗肿瘤缓解后再进展的治疗策略

共识11：  HCC靶免联合局部治疗CR、PR后再进展的患者，如果仍处于靶免药物治疗阶段，策略同共识10；如果处于减量或停药阶段，可选择恢复原方案或更换二线方案；针对局部进展及新发病灶，在MDT指导下联合局部治疗，必要时新发病灶建议行活检获得病理结果（证据等级4，推荐B）。

7  HCC靶免联合治疗及HCC靶免联合局部治疗常见AEs管理

共识12：  靶免联合治疗前需进行必要的基线评估和筛查。对于接受免疫治疗的患者，常规进行病史询问、基础疾病的管理，并全面完善基线筛查，包括血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、下丘脑-垂体激素轴、心肌酶、脑钠肽（BNP）、尿常规、心电图、胸部CT等筛查。对于病史评估存在明确基础性疾病的患者，推荐MDT综合评估。建议充分管理基础疾病或合并症后再启动免疫治疗。对于HBV患者筛查基线病毒DNA并常规抗病毒治疗（证据等级2，推荐A）。

共识13：  靶免联合治疗时需全程管理监测AEs。需要警惕有无发热、皮疹、肌无力、腹泻、呼吸困难、胸闷心悸、视力改变、手脚麻木、意识改变、下肢水肿等症状；需要常规监测血压，定期复查血常规、肝功能、肾功能、胰功、心肌酶、脑钠肽、甲状腺功能、心电图、胸部CT（证据等级2，推荐A）。

共识14：  靶免联合治疗出现AEs的诊治要点为建议根据AEs的临床表现、实验室检查、结合所用药物毒性谱判断其相关性及严重程度分级；根据AEs的相关性及严重程度决定是否停用靶向药物和/或ICIs，以及是否启用糖皮质激素治疗；对于难以判定的或3～4级AEs，建议MDT综合评估管理（证据等级2，推荐A）。

共识15：  HCC靶免联合局部治疗常见AEs管理：靶免联合局部治疗出现AEs时需注意AEs与用药及局部治疗的时间相关性，局部治疗相关AEs以对症处理为主；靶免联合治疗如出现AEs，需待AEs好转、脏器功能恢复至可耐受状态再考虑行局部治疗（证据等级2，推荐A）。

8 靶向治疗的AEs及其特点

8.1   ICIs治疗的AEs及其特点

8.2   HCC局部治疗的AEs及其特点

8.3  靶免联合治疗常见AEs管理

8.4  靶免联合局部治疗AEs管理

9  展望

靶免联合治疗及靶免联合局部治疗是近年来中晚期HCC治疗的热点，基于ICIs为基础的联合治疗方案显著提高了中晚期HCC患者的疗效。然而，随着靶免联合局部治疗的普及，如何筛选免疫治疗的优势人群，采用何种联合方式，联合的时机以及如何有效预防和控制联合治疗的AEs亟需解决。我们基于目前已有的临床数据、专家经验制定本版共识，未来会随着数据不断成熟和细化进行相应调整。令人鼓舞的是，目前除了PD-1、PD-L1抗体以外，还有多种新型ICIs的联合治疗方案处于临床探索中（如抗CTLA-4单抗、LAG-3单抗和TIGIT单抗、PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗等）。国内的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）已上市，另一款靶免双抗——依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）也即将上市。随着更多的新型药物进入临床，各类研究的不断推进，以免疫为基础的联合治疗策略不仅可使中晚期HCC治疗效果进一步提升，也将为不可切除HCC提供更多的转化治疗机会。虽然ORR与OS的相关性仍然存在争议，但基于生活质量的生存是HCC治疗的终极目标已然成为共识。HCC的治疗需要多学科领域的深度合作，根据每个HCC患者的具体情况制定个体化的治疗方案，逐步实现精准治疗。

附录1  靶免联合局部治疗相关研究

附录2  靶免联合TACE治疗相关研究

附录3  靶免联合放疗相关研究

附录4  靶免联合治疗中需要特别注意鉴别诊断的AEs特点和处理要点

附录5  靶免联合局部治疗时需重点关注和鉴别诊断的AEs临床特征及处理要点

〔本资料由朱明恕主任医师根据《靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《肝癌电子杂志》2023年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.11.30