《特发性炎性肌病相关间质性肺疾病诊断和治疗中国专家共识》（2023）要点

 

【摘要】  特发性炎性肌病（IIM）是以四肢近端肌肉慢性炎症为特征性表现的一组异质性疾病。与IIM相关的间质性肺疾病（IIM-ILD）是IIM患者致残和致死的重要原因之一。IIM-ILD患者的起病方式、临床表现，发展过程、治疗反应和疾病预后呈异质性。由于IIM-ILD诊断与病情评估需要多学科共同参与，免疫抑制治疗药物前瞻性研究资料有限，治疗方案的临床选择差异较大，因此亟需制定IIM-ILD诊断和治疗的共识，供临床医师在临床诊治实践中借鉴。中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会组织国内从事IIM-ILD基础与临床研究的呼吸病学、风湿免疫学，放射学等多学科的专家，基于现有文献资料，结合专家经验，共同制定本共识。本共识主要对IIM-ILD流行病学、临床特征、诊断与病情评估、治疗药物和治疗方案等方面做了较为系统阐述。经专家讨论和投票，共形成18条推荐意见，其中7条是关于IIM-ILD诊断和评估的推荐意见，11条是关于IIM-ILD治疗药物和方案选择的推荐意见，以期规范化诊断和治疗我国IIM-ILD患者，推动开展相关的临床和基础研究工作。

 

特发性炎性肌病（IIM），简称肌炎，是一组以四肢近端肌肉受累和慢性炎症为突出表现的异质性疾病。目前IIM分为： 皮肌炎（DM）、抗合成酶抗体综合征（ASS）、包涵体肌炎（IBM）、免疫介导坏死性肌炎（IMNM）和多发性肌炎（PM）。其中DM和ASS更为常见，以往研究中的PM包括了现在分类中的ASS和IMNM。IIM可累及皮肤、肺脏、关节和心脏等多个系统及器官，而间质性肺疾病（ILD）是IIM累及肺脏的最常见临床表现。特发性炎性肌病相关间质性肺疾病（IIM-ILD）是IIM患者致残和致死的重要原因。近年来随着肌炎抗体谱的使用和对IIM-ILD认识的提高，在ILD的临床实践中观察到IIM-ILD患者明显增多，但迄今国内外尚无IIM-ILD临床诊断及治疗相关的指南或共识，亟需由IIM-ILD诊疗相关的专家制定IIM-ILD的诊治共识，以规范IIM-ILD的诊断和治疗，改善患者预后，提高本领域的临床和科研水平。

一、流行病学

近年荟萃分析显示，人群中IIM-ILD的患病率为0.41%。

二、临床表现

大多数IIM-ILD患者呈慢性起病（>3个月）或亚急性起病（1～3个月），部分患者呈急性（<1个月）起病。少数急性起病的患者，在1个月内胸部影像肺间质性病变明显加重，伴进行性呼吸困难和低氧血症，导致急性呼吸衰竭，称为RPILD，尤其以抗MDA5抗体阳性的DM-ILD患者多见。IIM-ILD患者临床表现包括IIM和ILD两方面的表现。IIM与ILD的发生、活动程度、严重性可不平行。ILD与IIM可同时发生，ILD亦可在IIM诊断后出现，部分患者则以ILD起病，数月或数年后才被诊断IIM。IIM-ILD患者ILD的临床表现则与其他的ILD类似，主要表现为咳嗽、咳痰，活动后气短，呼吸困难；咯血、胸痛则少见。肺部查体可闻及爆裂音。累及呼吸肌时，可加重呼吸困难；肌炎累及吞咽肌时，可出现吞咽困难和胃食管反流。IIM临床表现有对称性近端肌无力、肌痛；各种皮疹（图1～9），如眶周红斑、Gottron疹、Gottron征、披肩征、“V”字征、甲周红斑、皮肤溃疡；雷诺现象、关节肿胀/压痛，技工手，不明原因发热等。对DM有诊断意义的特异性皮疹  

三、胸部影像学

胸部HRCT扫描是筛查和诊断IIM-ILD的重要辅助检查。IIM-ILD患者的胸部HRCT表现包括磨玻璃影、实变影、网状影、蜂窝影、不规则线状影，条索影，牵拉性支气管扩张等。与特发性间质性肺炎（IIP）分型类似，IIM-ILD依据HRCT表现分为不同类型：非特异性间质性肺炎（NSIP）型、机化性肺炎（OP）型、NSIP型与OP型重叠、普通型间质性肺炎（UIP）型、弥漫性肺泡损伤（DAD）型等。

【推荐意见1】  对于初诊或疑似IIM-ILD患者，推荐胸部HRCT检查。患者ILD病情恶化时，及时复查胸部HRCT；病情好转或稳定，每隔3～6个月复查胸部HRCT，以监测疾病进展和复发，评估治疗效果。（投票专家30人；赞成27票，反对0票，弃权3票）。

四、肺功能检查

IIM-ILD患者的肺功能检查主要包括用力肺活量（FVC）、肺总量（TLC）及肺一氧化碳弥散量（DLCO）等指标。患者主要表现限制性通气功能障碍和弥散功能下降。肺功能主要用于IIM-ILD筛查，评估IIM-ILD严重程度，疾病活动性，药物疗效，疾病进展和复发等。

【推荐意见2】  对于初诊或疑似IIM-ILD患者，推荐肺功能检查；治疗后每隔3～6个月，复查肺功能检查，以评估疗效，监测疾病进展和复发等。（投票专家30人，赞成29票，反对0票，弃权1票）。

五、实验室检查

1. 常规化验：  主要包括血常规、血沉、肝肾功能、C反应蛋白等检查，其中血清肌酸激酶、醛缩酶、转氨酶和乳酸脱氢酶是反映肌肉受累及肌炎活动的生化指标。有条件的医疗机构可检测与IIM-ILD预后相关指标如血清铁蛋白、KL-6、SP-D、SP-A及淋巴细胞亚群等。

2. 自身抗体谱：  包括抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原抗体（ENA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等，应作为疑诊IIM-ILD的常规检查，有助于IIM与其他特定结缔组织病（CTD）的鉴别诊断。

3. 肌炎自身抗体：  肌炎自身抗体分为肌炎特异性自身抗体（MSA）和肌炎相关性自身抗体（MAA）。

【推荐意见3】  对于初诊或疑似IIM-ILD的患者，推荐肌炎抗体谱筛查，并由有经验的临床医师根据患者临床表现进行解读和确认。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。

六、肌肉磁共振显像与肌电图

IIM-ILD患者如有典型DM皮疹或ASS皮肤体征，且MSA阳性，一般无需行肌电图、肌肉磁共振等检查。部分诊断不明确IIM-ILD患者，肌肉磁共振、肌电图检查对IIM诊断有一定帮助；肌肉磁共振可指导选择合适的肌肉活检部位。

七、组织活检

1. 肺组织活检：

【推荐意见4】  对于初诊或疑似IIM-ILD的患者，大多数情况下不建议进行肺组织活检，在需要排除其他肺部疾病，如肺部感染、肺泡出血、恶性肿瘤等，可结合患者病情、意愿以及本医疗机构的条件，酌情选择支气管肺泡灌洗和肺活检方法。（投票专家30人；赞成29票，反对0票，弃权1票）。

2. 皮肤及肌肉活检：  IIM-ILD患者如有典型DM皮疹或ASS皮肤体征，且MSA阳性，一般无需行皮肤活检及肌肉活检。对于有典型DM皮疹而MSA阴性的IIM-ILD患者，皮肤活检有助于DM-ILD的诊断。对于仅有肌无力、肌酶升高，而无皮肤表现和MSA阴性的疑似IIM患者，需要行肌肉磁共振、肌电图和肌活检等检查，明确肌炎诊断。

八、诊断

对于临床疑似IIM-ILD患者，应参照ILD患者的临床诊疗路径，详细收集患者的临床病史，同时关注IIM相关临床症状和体征的收集；并进一步安排系列检查：（1）胸部 HRCT、肺功能（通气+容量+弥散）检查；（2）血清学检查，除常规血清学，自身抗体谱检测外，应包括肌炎抗体谱、肌酶谱等；（3）必要时，酌情选择肌肉 MRI、肌电图、支气管镜、肺活检等检查。

【推荐意见5】  对于初诊、疑似、复发或难治性IIM-ILD患者，推荐有条件的医疗机构采取MDD模式诊断IIM-ILD和制定治疗方案。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。  

九、治疗

IIM-ILD的治疗尚无国际指南及共识，我们总结了IIM-ILD疾病评估，治疗时机，药物治疗和非药物治疗的现有证据及治疗建议。

1. IIM-ILD评估：

【推荐意见6】  确诊的IIM-ILD患者治疗前，应对患者的IIM与ILD病情进行全面评估，尤其针对ILD相关的临床症状、肺功能、HRCT及预后不良的危险因素等方面评估。（投票专家30人；赞成22票，反对5票，弃权3票）。

2. 治疗时机：  启动IIM-ILD治疗时机，需综合患者ILD严重程度、临床过程、肌炎特异性抗体、预后不良相关的危险因素、合并症，结合患者意愿。  建议： （1）慢性起病，有症状的IIM-ILD应开始全身激素治疗，或激素联合免疫抑制剂治疗。（2）对于有症状，急性和亚急性IIM-ILD患者，选择激素联合免疫抑制剂治疗。（3）对于临床无肌病性皮肌炎（CADM）或抗MDA5抗体阳性合并ILD，即使ILD症状轻微，初始治疗应免疫抑制剂联合激素。（4）对IIM患者，其ILD无症状，病变轻，肺功能正常，且无肌炎活动表现，结合患者意愿，可给予密切随访观察；如病情进展则需开始治疗。

3. 治疗药物：  临床治疗IIM-ILD主要药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、抗纤维化药物等。其中免疫抑制剂有硫唑嘌呤（AZA）、环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸酯、环孢素（CsA）、他克莫司等药物（见表2）。

糖皮质激素（简称激素）：  通常作为一线药物与各种免疫抑制剂联合治疗IIM-ILD。

对慢性起病的IIM-ILD患者推荐泼尼松初始剂量从0.5～1.0mg·kg^-1·d^-1起始（或相等剂量的甲泼尼龙），最大日剂量不超过80mg。激素初始剂量持续4～8周，视患者临床症状、HRCT、肺功能改善情况，逐渐减量，至维持剂量泼尼松5～10mg/d。

对急性起病、严重、快速进展及危重的IIM-ILD患者，建议初始大剂量激素（泼尼松>1.0 mg·kg^-1·d^-1或相等剂量的甲泼尼龙）联合免疫抑制剂治疗方案；或采用静脉激素冲击剂量，并联合免疫抑制剂治疗方案，即每天静脉注射500～1 000mg甲基泼尼松龙，连续3d后，过渡到口服泼尼松每天1.0 mg/kg，视病情改善，逐渐减量。

免疫抑制剂： 激素联合免疫抑制剂作为IIM-ILD一线治疗方案，是治疗IIM-ILD的基石。在具体选择免疫抑制剂治疗IIM-ILD时，要结合每个患者具体状况，注意排除药物相关禁忌证。

   霉酚酸酯：  

   钙调磷酸酶抑制剂：

   （1）环孢素

（2）他克莫司

环磷酰胺

硫唑嘌呤

甲氨蝶呤（MTX）

生物制剂：（1）利妥昔单抗（RTX）；（2）其他生物制剂。

免疫球蛋白：

JAK抑制剂：

4. IIM-ILD治疗方案：  IIM-ILD患者临床病程，对治疗反应及临床预后存在相当大的异质性。初始治疗策略制定和治疗方案选择要综合考虑IIM-ILD患者ILD起病形式（急性/亚急性或慢性起病）、ILD严重程度、肺部病变可逆性、MSA、预后不良的危险因素。

IIM-ILD初始治疗： 激素是治疗IIM-ILD患者的基础药物。激素联合各种免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素等，均用于IIM-ILD患者初始治疗。

慢性起病无肺外表现的IIM-ILD患者是否需要治疗，目前缺乏证据，多数专家倾向对无ILD症状的IIM患者，ILD稳定，与患者共同讨论决策，可选择每3～6个月随访观察；如病情进展则开始治疗。

【推荐意见7】  对于初治的IIM-ILD患者，推荐大多数情况下给予激素联合免疫抑制剂治疗方案。（投票专家30人；赞成28票，反对0票，弃权2票）。

【推荐意见8】  初治的慢性、轻-中度IIM-ILD患者，推荐激素与霉酚酸酯或硫唑嘌呤联合治疗方案。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。

【推荐意见9】  初治的急性、重度IIM-ILD患者，推荐大剂量激素与钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）或环磷酰胺等免疫抑制剂联合治疗方案。（投票专家30人；赞成27票，反对2票，弃权1票）。

ASS-ILD治疗：  ASS-ILD治疗方案的选择，主要依据ILD起病形式，严重程度，胸部CT（病变可逆性），肺外症状，药物安全性等综合考虑。

【推荐意见10】  慢性起病、轻至中度ASS-ILD初治患者，建议激素联合霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗方案。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。

【推荐意见11】  对于急性起病、重度ASS-ILD初治患者，选择大剂量激素联合环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）治疗方案。（投票专家30人；赞成29票，反对1票，弃权0票）。

【推荐意见12】  对于快速进展及危重ASS-ILD患者，酌情选择激素冲击剂量联合环磷酰胺，加或不加钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）治疗方案。（投票专家30人；赞成24票，反对2票，弃权4票）。

抗MDA5抗体阳性DM-ILD治疗：  目前抗MDA5抗体阳性DM-ILD的主要治疗方案是激素联合免疫抑制剂。

抗 MDA5 抗体+ RP-ILD-DM患者对激素联合免疫抑制剂治疗反应较差，病死率较高，缺乏有效的治疗方案。

 【推荐意见13】  对于初治的抗MDA-5抗体阳性DM-ILD患者，建议依据ILD起病形式、严重程度，酌情选择激素与钙调磷酸酶抑制剂（如钙调磷酸酶抑制剂不适用，选择霉酚酸酯）或环磷酰胺等免疫抑制剂的二联或三联治疗方案。（投票专家30人；赞成24票，反对2票，弃权4票）。

复发和难治性IIM-ILD处理：

【推荐意见14】  对于IIM-ILD患者，ILD复发，在排除感染等其他因素后，建议酌情增加激素剂量；或更换免疫抑制剂种类，或增加一种免疫抑制剂等治疗。对反复复发或进展性抗ASS-ILD患者，酌情选择利妥昔单抗治疗。（投票专家30人；赞成，28票，反对0票，弃权2票）。

难治性IIM-ILD处理：

【推荐意见15】  对于难治性IIM-ILD患者，排除感染等其他原因后，建议更换不同免疫抑制剂；或增加一种免疫抑制剂；或酌情选择其他替代方案：如利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）等。（投票专家30人；赞成28票，反对0票，弃权2票）。

5. 随访及疗程：  IIM-ILD患者初始治疗1个月后，应对患者临床症状（如呼吸困难、咳嗽、皮疹及肌力等）、HRCT和肺功能进行复查，评估患者对前期治疗的反应，监测相关药物不良反应。

6. 抗纤维化治疗：  部分IIM-ILD患者肺纤维化，经激素联合免疫抑制剂的治疗，仍然发展为进展性肺纤维化表型。RCT结果表明，尼达尼布可以延缓具有进展性肺纤维化表型ILD的肺功能下降，减少急性加重频率，延长无进展生存，从而降低病死率。吡非尼酮具有延缓进展性肺纤维化表型ILD，未分类的进展性间质性肺疾病患者肺功能下降的速度。

【推荐意见16】  对于具有进展性肺纤维化表型的IIM-ILD患者，推荐在激素联合免疫抑制剂治疗基础上，加用抗肺纤维化药物（如尼达尼布或吡非尼酮）。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。

7. 非药物治疗：  IIM-ILD患者除药物治疗外，非药物治疗方法有助于减轻IIM-ILD症状，改善及提高患者生活质量。建议对有静息或活动后低氧血症患者进行氧疗或移动性氧疗；对能耐受的患者，运动训练对肌肉组织和功能恢复有益。

【推荐意见17】  建议IIM-ILD患者酌情选择运动训练，肺康复等非药物治疗方法，减轻症状，改善及提高活质量。（投票专家30人；赞成30票，反对0票，弃权0票）。

8. 其他治疗方法：

（1）血浆置换：

（2）肺移植：

十、并发症及处理

纵隔气肿：  纵隔气肿的治疗包括卧床休息，氧疗，相关气胸胸腔引流，以及肌炎和IIM-ILD药物治疗。

肺部感染：

恶性肿瘤：

【推荐意见18】  对于已诊断或疑似IIM-ILD的患者，建议酌情进行恶性肿瘤的筛查。（投票专家30人；赞成29票，反对1票，弃权0票）。

十、研究方向

共识专家组认为，在IIM-ILD临床诊治和研究中存在诸多尚不明确、有待解决的问题，应建立全国多中心、多学科合作基础上的IIM-ILD前瞻性队列注册登记数据，解决以下重要临床问题：（1）前瞻性随机的临床对照试验，确定哪种免疫抑制剂与激素联合最适合IIM-ILD患者的初始治疗或长期维持治疗；（2）进行基于MSA分层特别是抗MDA5抗体阳性或抗ARS抗体阳性的IIM-ILD患者的前瞻性临床试验，为MSA临床表型循证治疗提供证据；（3）评估生物标志物，如KL-6、SP-A、SP-D、铁蛋白等在IIM-ILD早期筛查、评估病情、疗效及预后判断中地位；（4）探索难治性RP-IIM-ILD病例的治疗方案，以挽救其生命；（5）进一步研究疾病的病理生理学机制，探索和确定IIM-ILD患者治疗新靶点，制定更好的治疗策略。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《特发性炎性肌病相关间质性肺疾病诊断和治疗中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中华结核和呼吸杂志》2022年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.11.19