《IgG4相关性疾病诊疗规范》（2023）要点

【摘要】  IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是免疫介导的纤维炎性疾病，可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样。近年来，关于IgG4-RD的认识逐渐提高，但规范化诊疗的普及依然欠缺。中华医学会风湿病学分会在总结国内外诊治经验和研究结果的基础上制定了本规范，对IgG4-RD的诊断、治疗及管理给予建议，旨在提高各专业医生对IgG4-RD的认识及规范诊治水平，减少漏诊和误诊，改善患者预后。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，可累及全身多个部位，绝大多数患者出现血清IgG4浓度升高，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。IgG4-RD确切的病因和发病机制目前仍不清楚。研究表明，多种因素参与了该病的发生，包括遗传、环境特别是微生物感染和分子模拟、自身抗体、固有免疫和适应性免疫等。IgG4-RD好发于中老年，男女约为83。目前我国尚无IgG4-RD流行病学数据，日本报道其患病率为（0.28～1.08）/10万。尽管IgG4-RD是一种良性炎症性疾病，少数患者可有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可导致重要脏器功能障碍。

目前我国IgG4-RD的规范化诊断和治疗落后于其他常见的风湿免疫病。

一、临床表现

IgG4-RD多为慢性隐匿性或亚急性起病，显著升高的血清IgG4浓度及肿块样病灶是最常见的临床表现。全身症状不突出，发热罕见，部分患者出现乏力、体重下降等。合并过敏性疾病较常见，如过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿疹、荨麻疹等。

IgG4-RD可累及全身多个器官和组织，其起病症状和临床表现亦多样。最常见的受累组织/器官为淋巴结、颌下腺、泪腺和胰腺，其他包括肺、胆管、鼻窦、腮腺、腹膜后组织、大动脉、肾脏、皮肤、甲状腺、垂体、硬脑膜/硬脊膜、心包和纵隔等。大多数患者同时或先后出现多个器官病变，仅少数患者为单一器官受累。该病病程进展亦存在个体差异，偶见病情自发缓解者，但大多数为持续进展，或反复发作。肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的炎症和纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭。IgG4-RD主要受累器官的临床特征如下：

1. 唾液腺：  初期症状不明显，易被忽视，器官肿大明显时易被误诊为肿瘤。

2. 眶部病变：  泪腺受累较常见，表现为单侧或双侧无痛性泪腺肿大，患者可有异物感、眼部不适。眼肌病变可表现为眼肌增粗，严重时出现眼球突出、视物模糊、重影等。眶内炎性假瘤样病变可压迫视神经，可出现视力下降，亦可表现为突眼。

3. 耳鼻喉病变：  IgG4-RD可累及鼻、鼻窦或中耳乳突等，主要表现为鼻塞、嗅觉减退或丧失等。

4. 胰腺：  胰腺是IgG4-RD最常受累的内脏器官之一，主要表现为型自身免疫性胰腺炎（AIP）。多以无痛性梗阻性黄疸起病，部分患者出现上腹痛、脂肪泻及体重减轻，少数可表现为新发糖尿病。

5. 胆道：  主要临床表现为以胆管酶升高为主的肝功能异常，梗阻性黄疸的表现较突出。

6. 腹膜后组织：  IgG4-RD累及腹膜后组织可发生腹膜后纤维化/腹主动脉周围炎或腹主动脉炎。临床主要表现为腰腹部疼痛或不适、下肢水肿。

7. 胸腔器官：  肺、胸膜以及纵隔均可受累，患者可无症状或出现咳嗽、支气管哮喘、气短、胸闷或胸痛等。

8. 泌尿系统：  肾实质、肾盂和输尿管均可受累。肾实质受累主要表现为小管间质性肾炎，少数患者出现以蛋白尿为主的肾小球病变，严重者可引起急性或慢性肾功能不全。

9. 内分泌系统：  常见受累器官为甲状腺，称为IgG4相关硬化性甲状腺炎，常累及单个甲状腺叶或整个甲状腺，表现为甲状腺弥漫性肿大、变硬，或局部肿块。

10. 皮肤：  IgG4-RD皮肤受累较少见。11.心脏：IgG4-RD的心脏受累少见。

11. 淋巴结：  淋巴结肿大在IgG4-RD很常见，可见于50%以上的患者，表现为浅表或深部淋巴结肿大；浅表淋巴结肿大为无痛性，边界清晰。

12. 其他部位受累：  IgG4-RD累及中枢神经系统少见，包括IgG4相关性垂体炎、肥厚性硬脑膜/硬脊膜炎及颅内炎性假瘤。

二、辅助检查

1. 一般实验室检查：  20%～30%的患者外周血嗜酸性粒细胞增多。胰腺和胆道受累者可出现肝酶、胆管酶和胆红素升高，部分间质性肾病或腹膜后纤维化导致肾盂积水者血肌酐上升。IgG4-RD活动期红细胞沉降率、C反应蛋白等炎症指标升高。

2. 免疫相关实验室检查：

（1）血清IgG4水平是IgG4-RD的重要筛查指标。血清IgG4升高对该病诊断的敏感度为97%，特异度为79.6%。但血清IgG4升高不是IgG4-RD特异的生物学指标，亦并非所有IgG4-RD患者血清IgG4均会升高，诊断IgG4-RD时IgG4水平需与临床表现、影像学检查及病理学检查结果相结合。  

（2）约2/3的患者血清IgG升高，个别患者突出表现为高球蛋白血症，应注意鉴别有无浆细胞病。此外，血清总IgE升高在IgG4-RD较普遍。

（3）30%左右的患者血清类风湿因子阳性，20%～30%的患者补体下降。

3. 组织病理学：  病理学检查是诊断IgG4-RD的重要依据。

4. 影像学检查：  超声检查无创、简便，是IgG4-RD，尤其是胰腺、泪腺、唾液腺等脏器受累的重要筛查工具。

三、IgG4-RD诊断

IgG4-RD临床表现复杂多样，有时与肿瘤、感染和其他免疫性疾病难以鉴别，诊断需结合临床病史、血清学、影像学和组织病理学特征。推荐应用日本制订的2020年更新版IgG4-RD综合诊断标准、2019年ACR和国际分类标准。

（一）日本制订的IgG4-RD综合诊断标准2020年更新版

（二）2019年ACR和EULAR联合制订的IgG4-RD分类标准（表1）

四、病情评估

诊断IgG4-RD后应对患者的病情进行全面评估，包括临床、实验室检查、影像学检查等诸方面，以反映受累器官情况、疾病活动程度及是否需要紧急治疗等，建议参考国际上公布的IgG4-RD治疗反应指数（IgG4-RD RI）。

五、治疗方案和原则

IgG4-RD的治疗目标是控制病灶炎症，恢复器官功能，并维持疾病缓解。早期治疗可防止炎性和纤维化导致不可逆的脏器损伤。治疗原则如下：有症状、病情活动进展患者均需治疗；无症状性内脏器官受累者，如胰腺、胆道、肾脏、肺部、腹膜后纤维化、主动脉炎等，如评估病情处于发展阶段，亦需要及时治疗，阻止器官损伤，改善患者预后。少数无症状性淋巴结病或轻度浅表腺体肿大，且疾病进展很缓慢者，如IgG4相关性泪腺炎、颌下腺炎、淋巴结肿大，可密切观察随诊。一旦出现症状或病情活动进展加速，应予积极治疗。

IgG4-RD的治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。

目前IgG4-RD的治疗药物种类包括激素、传统免疫抑制剂和生物制剂。其他辅助治疗包括梗阻部位置管引流、手术等。

1. 激素：  迄今为止，激素仍是治疗IgG4-RD公认的一线药物，激素治疗起效迅速，短期内症状可显著改善。常用激素起始剂量为口服泼尼松30～40 mg/d或等效激素剂量，可根据患者的年龄、体重及病情严重程度等做相应调整。基线IgG4水平显著升高、多器官受累、过敏、既往复发史是疾病复发的危险因素，此类患者推荐长期小剂量激素维持治疗。

2. 传统免疫抑制剂：  应用原则为：当患者存在单用激素治疗不能充分控制IgG4-RD、疾病活动不能递减激素剂量、激素减量过程中病情反复或激素不良反应明显等，出现上述任何一种情况时，推荐激素联合免疫抑制剂治疗。目前常用于IgG4-RD治疗的免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司、艾拉莫德等。用药期间需密切监测患者的血常规、肝肾功能等，警惕药物不良反应。

3. 生物制剂：  利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，主要用于清除B细胞。

4. 特殊情况时手术或介入治疗：  当IgG4-RD患者出现可能导致器官功能障碍的紧急情况时，如药物治疗不能迅速解除器官压迫或梗阻时，需要采取手术或介入治疗进行干预，以尽快缓解症状。

六、预后

由于对 IgG4-RD 的认识时间较短，患者长期生存率尚无数据。

总体来讲激素治疗IgG4-RD反应佳，无重要脏器不可逆损伤者长期预后好，有重要脏器损伤且发生功能障碍者，预后与器官损伤程度相关，如胰腺、肾、肺、肥厚性硬脑膜炎或垂体炎等。IgG4-RD目前尚不能治愈，且容易复发，因此在风湿专科医生指导下规律随诊、监测病情，对改善预后尤为重要；同时，治疗过程中对药物不良反应的监测亦是提高生活质量、改善预后的关键因素。

诊疗要点

1. 典型部位受累，如颌下腺、腮腺、泪腺、胰腺、胆道、腹膜后病变，单发或多发，血清IgG4浓度升高，除外肿瘤、淋巴增殖性等疾病，应考虑IgG4-RD可能。

2. IgG4-RD诊断标准经历了日本2011年综合诊断标准、2019年ACR/EULAR分类标准、2020年日本更新版综合诊断标准的变迁。诊断时应结合临床表现、血清IgG4浓度、特征性影像学及病理学表现等多方面综合诊断。应用上述诊断或分类标准时，应进行鉴别诊断。

3. 确诊IgG4-RD后，应根据IgG4-RD RI对疾病活动性、严重程度和治疗反应进行评估。

4. 根据IgG4-RD的器官受累部位及疾病活动情况，制定个体化治疗方案。激素为一线治疗药物，可联合传统免疫抑制剂，难治性IgG4-RD患者可应用CD20单抗。

5. 确诊IgG4-RD后，应在风湿免疫专科医师指导下治疗和定期复诊，调整治疗方案。IgG4-RD维持期或停药后疾病复发常见，应密切监测。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《IgG4相关性疾病诊疗规范》（2023）编写〕

（本规范刊登于《中华内科杂志》2023年第10期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.10.23