《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》（2023）要点

[摘要]  胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)除具有很强的降糖作用外,也具有很强的心血管保护作用。随着心血管结局研究结果的公布,GLP-1RAs也被证实可显著改善2型糖尿病患者合并动脉粥样硬化性心脏病的远期风险。本共识针对GLP-1RAs药理学、心血管保护机制、循证医学证据、临床应用建议、不良反应及注意事项等临床问题给出具体的推荐意见。

1  前言

血管疾病(CVD)是目前中国居民的首要死因,在2019年分别占城乡居民死因44.26%和46.74%。糖尿病是导致CVD发生的重要病因。随着包括降糖、降压、降脂等糖尿病标准治疗措施在糖尿病管理中的落实,糖尿病合并CVD患者的病死率已有明显下降趋势,但仍有很大的剩余风险和进一步改善的空间。肠促胰素早在1902年被发现,因具有刺激胰液分泌功能,一度被称为“促胰液素”。1929年开始使用“肠促胰素”这一名称,并沿用至今。肠促胰素能促进胰岛素分泌,占进餐后胰岛素分泌总量的50%以上。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠促胰素的重要成员之一,于1983年被发现。随后研究表明,注射外源性GLP-1可显著降低2型糖尿病(T2DM)患者血糖水平和能量摄入,从而开启以GLP-1途径为靶点的降糖药物研发之旅。艾塞那肽是全球第1个胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)药物,于2005年在美国获批上市。之后,更多的GLP-1RAs被开发并被投入到临床使用。采用GLP-1RAs开展的心血管结局研究(CVOT)如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等表明,GLP-1RAs可显著改善T2DM患者CVD的发生风险和死亡风险,具有良好心血管保护作用,尤其能降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险。因此,GLP-1RAs应用从单纯降糖发展到T2DM合并CVD治疗,适应证得到了拓宽。近年来,GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD及其高危因素患者中改善心血管结局证据日益增加,为T2DM合并ASCVD的治疗提供了更多安全有效的药物。真实世界的研究数据显示,当前GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD中的应用仍存在使用不足和不规范等诸多问题。

2  GLP-1RAs药理学

GLP-1RAs可与GLP-1R结合,发挥与GLP-1相似的物效应和药理作用。

目前已上市的GLP-1RAs可分为两种： 基于exendin-4结构的多肽类药物,包括艾塞那肽、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽等；基于GLP-1结构的多肽类药物,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽等。

3  GLP-1RAs心血管保护作用

GLP-1RAs对心血管的保护作用可能是通过多种路径实现的,包括降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化等。详见图1。

3.1  降糖

3.2  减重

3.3  降压

3.4  降脂

3.5  抗血小板

3.6  炎抑症制反炎

3.7  改善内皮细胞功能

3.8  抗动脉硬化

3.9  改善肾病的指标

4  GLP-1RAs在T2DM合并ASCVD中应用的循证医学证据

4.1  降低CVD风险

4.2  心脏围手术期

5  GLP-1RAs临床应用建议

5.1  适应证

通常认为,新型降糖药物须进行严格CVOT研究证明其心血管安全性才能在临床上长期用于血糖管理。此外,在具有高危心血管风险的T2DM人群中,应选择有心血管保护证据的GLP-1RAs,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽,以进一步减少CVD的发生风险。

GLP-1RAs在合并ASCVD及其高危因素的T2DM患者中既可单独也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合起始使用。ASCVD高危险因素包括吸烟、高血压、早发冠心病家族史、严重高脂血症(最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥2.6mmol/L)尤其是家族性高胆固醇血症、CKD等。

基于国内外循证学证据、临床实践经验以及相关指南推荐,本专家共识对GLP-1RAs治疗ASCVD患者的临床应用建议见表4。

表4   GLP-1RAs治疗CVD的临床应用建议

T2DM合并ASCVD患者推荐起始使用具有明确心血管获益的GLP-1RAs,不需考虑患者HbA1c水平和二甲双胍是否正在使用（A ）

T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊ASCVD患者推荐应用具有明确心血管获益的GLP-1RAs,其中度拉糖肽可用于主要心血管病变的一级预防（a B）

5.2  禁忌证

GLP-1RAs禁用于1型糖尿病、2型多发性内分泌腺瘤综合征、有甲状腺髓样癌史或家族病史以及对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。

5.3  用法与用量

GLP-1RAs的用法与用量见表5。

5.4   GLP-1RAs与SGLT2i药物选择

在降糖药物中,心血管保护作用尤为突出的药物是GLP-1RAs和SGLT2i,在临床应用中各具优势,也可互补。

GLP-1RAs和SGLT2i均可改善T2DM患者的临床结局。GLP-1RAs主要改善T2DM患者与动脉粥样硬化相关的临床结局如心肌梗死、卒中及其导致的死亡。SGLT2i主要改善与肾病和心力衰竭相关的结局,在CKD和心力衰竭患者中应优先使用。可根据T2DM患者临床情况进行个体化选择。

5.5  特殊人群使用

5.5.1  肾功能不全患者

5.5.2  肥胖/超重患者

5.5.3  重度肝损伤患者

5.5.4  非酒精性脂肪肝患者

5.5.5  妊娠或哺乳妇女

5.5.6  心力衰竭患者

6  不良反应及注意事项

GLP-1RAs安全性较好,单用时发生低血糖事件较少,除与磺脲类药物或胰岛素联用以外极少发生低血糖。最常见的不良反应为胃肠道不适,包括恶心、呕吐、腹泻、早饱、食欲减退和腹胀,15%～40%的患者在治疗最初4周内出现,通常为一过性和轻度反应。因此,建议GLP-1RAs从小剂量起始,逐渐增加剂量到耐受范围；对患者进行事先心理预防；进行少量多餐、避免油炸或油腻食物,以减轻不良反应。GLP-1RAs可延迟胃排空,故应慎用于胃轻瘫、慢性恶心或既往接受过胃部手术的患者。  

对于伴增殖性糖尿病视网膜病变患者,司美格鲁肽应慎用。GLP-1RAs的使用与胆囊疾病(包括胆石症和胆囊炎)发生风险增高相关,应慎用于此类患者。GLP-1RAs可激活窦房结GLP-1受体使心率增快,导致心悸。

7  结语

GLP-1RAs以其独特的药理作用机制发挥降糖、降压、降脂、减重、抗血小板、抑制炎症反应、改善内皮功能、抗动脉硬化及改善蛋白尿等多重心肾保护效应,是控制T2DM高血糖和改善CVD预后的重要手段。希望我国临床医生及时了解与GLP-1RAs相关的临床证据和相关指南的建议,并将循证医学证据和指南建议落实到临床成人T2DM合并ASCVD患者的治疗中去,为提高我国T2DM的管理水平和改善T2DM患者的临床结局、为实现2030健康中国的目标做出更大的贡献。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《临床心血管病杂志》2023年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.10.7