《乳腺癌¹⁸F-FES雌激素受体PET技术和应用标准》（2023）要点

［摘要］  约2/3的乳腺癌患者病灶为雌激素受体（ER）阳性。在活体内无创检测ER，并对其生物活性进行动态监测对作出个体化治疗决策至关重要。国内已有系列临床前和临床研究提示16α-¹⁸F-17β-氟雌二醇（¹⁸F-FES）正电子发射体层成像（PET）可用于ER表达分析，但尚缺乏相应技术规范。本技术标准由国内开展¹⁸F-FES PET研究与应用的专家共同执笔，参考自身经验及国内外该领域研究进展后共同商议制定。本技术标准介绍了¹⁸F-FES的合成方法和质量控制要求，给出其临床应用场景的推荐，并进行分级。此外，从显像前准备、显像流程、图像分析（正常生物分布、ER阳性和阴性的判定、病灶部位、影响因素、假阴性和假阳性、报告书写）等全流程系统、详尽给出了专家建议，指出了该显像技术的局限性，并对未来应用前景予以展望。该技术标准的制定旨在推动¹⁸F-FES PET技术在国内的规范化应用，实现报告解读一致、结果互认、指标可比，为乳腺癌精准诊疗提供重要的分子影像技术支撑。

乳腺癌位居中国女性恶性肿瘤发病率首位，年新发病例数超30万，且近年来仍呈较快增长趋势。雌激素在人体内几乎所有组织中均发挥着重要的生理作用，与雌激素受体（ER）特异性结合后，通过形成激素-受体复合物而发挥生物学效应，对细胞、组织的生长、复制等重要环节起调节作用。约2/3的乳腺癌患者病灶为ER阳性，因此在活体内无创检测ER，并对其生物活性进行动态监测对于临床上作出体化治疗决策至关重要。

目前，对标本进行免疫组织化学分析仍是临床上ER检测最为常用的方法，但其存在一定局限性，主要体现在以下几个方面： 有创操作；有增加肿瘤种植、转移的风险，且可重复性较差；某些部位的转移灶如骨转移等，存在取材困难而无法确定ER状态的情形。 半定量技术，由于操作（如受所使用的抗体、固定时间等影响）或读片认知的不同，在不同实验室间、甚至同一实验室内，其结果存在一定程度的差异，据美国临床肿瘤和病理协会的报道，全球范围内有高达20%的ER免疫组织化学检查结果存在错误。 由于为离体检测，且受到肿瘤内部异质性的影响，局部取材可能无法真实、全面地反映全部生物学信息；其次，临床由于取材限制，一般仅根据原发病灶来判断整体的ER表达，而原发灶和转移灶ER表达有时可不一致，也使临床治疗决策面临困难。

通过标记不同的化合物所形成的分子显像剂，可在活体内反映包括ER等多种信息在内的肿瘤生物学特性。雌激素衍生物早在1984年就由Kiesewetter等用¹⁸F标记成功，以后16α-¹⁸F-17β-氟雌二醇（¹⁸F-FES）作为最佳的ER检测的正电子药物已被广泛认可。目前，美国和欧洲食品药品监督管理局已批准¹⁸F-FES用于乳腺癌临床正电子发射体层成像（PET）（商品名CERIANNA），通过无创、动态地观察ER表达，可协助临床医师作出治疗决策。

1 技术标准的制定方法

2 显像剂的合成和质控

2.1  合成

以3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-l6-表雌二醇（MMSE）为前体，采取“一锅-两步”法的放射化学合成路线。首先，干燥活化的¹⁸F离子与前体MMSE在无水乙腈中100加热氟化反应10min；然后再加入盐酸溶液，90加热水解反应10min；最后加入0.2mol/L NaHCO₃溶液调节pH值，经过HPLC分离纯化及固相萃取即获得¹⁸F-FES乙醇溶液。经稀释和等渗配制过滤除菌后进入产品收集瓶。

2.2 质控

¹⁸F-FES的质量分析除药典规定内容外还需有以下内容，具体包括：性状：为无色澄清溶液，pH值范围为6.0～8.0；放射性核纯度：γ能谱仪测定时，能量谱图上除511 keV外，无其他峰；化学杂质：氨基聚醚（K222）低于50μg/mL，乙腈不得检出；放射化学纯度：达98%以上；异常毒性试验：阴性；无菌检查和细菌内毒素检测：阴性；无菌过滤器完整性检查：完整且不漏气；放射性浓度：＞10mCi/mL；比活度：建议为1～3Ci/μmol。可保证注射量为6mCi的¹⁸F-FES中，其FES的含量仍低于5μg，从而实现一次生产供多人使用的目的；此外，也不会因过高比活度产生假阴性。

3 临床应用

推荐¹⁸F-FES PET临床应用推荐见表1。

表1 临床应用推荐

诊断和分期

活体内评估病灶ER表达，尤其是难以活检的部位（I A）

对活组织病理学检查已明确为ER阳性的乳腺癌，¹⁸F-FES PET有望提高诊断和分期的准确性，尤其是对于传统影像学手段或¹⁸F-FDG无法明确性质的病灶（a B）

临床治疗决策指导

双原发肿瘤转移来源的辅助诊断（b C）

病灶良恶性辅助定性（b C）

疗效预测

通过ER异质性和（或）治疗前后变化的动态观察，可用于氟维司群、CDK4/6抑制剂等药物早期疗效预测（a B）

药代动力学研究

基于治疗前后ER表达差异进行新药疗效学观察，为临床剂量爬坡提供定量依据（a C）

4 显像前准备

4.1 详细询问病史

4.2 妊娠和哺乳期妇女慎用该检查

4.3 药物干扰

4.4 禁食

4.5 肝肾功能

5 显像流程

5.1 显像剂注射

推荐剂量为111～222MBq（通常为185MBq），以20mL生理盐水稀释后以1～2min的速度缓慢注射。

5.2 注射后准备

注射显像剂后等候期的要求同常规¹⁸F-氟脱氧葡萄糖（FDG）显像，但无需禁言，允许自由行走。建议患者注射显像剂前饮水1L或注射后饮水0.5L，以加快泌尿系统排泄，减少辐射。

5.3 显像时间

因注射¹⁸F-FES后10～20min其在血液中浓度达到高峰，之后迅速清除，在20～ 120min内维持稳定，故需在注射显像剂后120min内显像，但不得早于20min。多数研究中，显像时间设定为注射显像剂后的（60±10）min。

5.4 图像采集

同常规¹⁸F-FDG显像。

5.5 辐射剂量和安全性

¹⁸F-FES的有效剂量在允许范围内，可安全地用于临床显像。

6 图像分析

6.1 正常生物分布

肝、胆道系统、肠道和膀胱内的生理性分布较为明显，全身其余部位本底较低，故需根据所需观察的部位选择合适的阈值范围（图1）。

6.2 ER阳性和阴性的判定

在进行病灶分析时，建议先行视觉判断，当病灶摄取高于周围正常本底时，需行最大标准摄取值（SUV）等半定量分析。鉴于所用仪器和采集条件等不同，ER阳性和阴性的界值从1.0～2.0不等。迄今为止一项最大的研究根据SUVmax，将病灶ER表达分成3类：＜1.5为ER阴性，1.5～2.5为可疑阳性，≥2.5为阳性（图2）。建议各中心结合自身实际，提出自己的参数用于分析。

6.3 病灶部位

¹⁸F-FES PET在包括骨骼、淋巴结和脑等多个解剖部位对ER阳性病灶有较高的检测敏感性，其可作为¹⁸F-FDG或磁共振成像（MRI）等的有效补充，对传统影像学检查无法明确的病灶有提示作用（图3）。肝脏和胆道系统由于较高的本底，在分析图像时或不够准确，但利用背景校正或有助于提升对肝脏病灶ER的判断能力：以靶本比＜0.33和≥0.73作为肝脏ER阴性和阳性区分的界值时，阳性预测值和阴性预测值分别高达100%和75%，但该结论尚待进一步大样本、前瞻性研究加以证实。6.4 影响因素

影响因素可分为内部和外部两方面。

内部因素： 雌激素水平和月经状态，外周血中雌二醇水平＞30pg/mL或影响¹⁸F-FES摄取，由于生理性雌激素与ER竞争性结合，可导致肿瘤部位ER表达降低；性激素结合球蛋白（SHBG）与SUV呈负相关；体重指数（BMI）与SUV呈正相关，但可被基于瘦脂体重的SUV校正。

外部因素： 治疗史，内分泌治疗药物影响见前述，放疗会引起肺部弥漫性摄取增高，其机制尚不明确；设备分辨率：随着PET设备的更新，目前其分辨率可达2～4mm，甚至更小，此外，若病灶ER表达强烈，即使很小的病灶也可存在显著的摄取增高。

6.5 假阴性和假阳性

假阴性主要见于绝经前的妇女，或由绝经前妇女外周血中的高雌激素水平所致。假阳性结果可见于： 骨纤维结构发育不良；肋骨不全骨折；放射性损伤。

6.6 报告书写

一份完整的¹⁸F-FES PET报告至少应包含以下内容：描述正常生物分布，如肝、肾代谢、排泄情况等；描述¹⁸F-FES摄取增高的病灶（SUVmax＞1.5），并记录SUVmax等；对其他影像学检查［计算机体层成像（CT）、MRI和¹⁸F-FDG PET等］提示的病灶，进行ER判读；对临床诊断困难的病灶，提供该部位¹⁸F-FES摄取情况，若为高摄取，进行半定量分析（即SUVmax等），并给出ER阳性/阴性的判读，以提示临床；对进行ER异质性分析的患者，列出所有已知转移病灶ER表达信息；若为疗效评估，列出所有病灶治疗前后的18F-FES变化差异；列举非特异性摄取情况，如放射性肺炎等。

7 局限性

（1）¹⁸F-FES显像仅可检出有功能的ER病灶，对无功能ER阳性病灶和ER阴性病灶无检出能力，故临床需结合其他影像学检查综合判断不能单纯以¹⁸F-FES显像作为筛查转移灶的工具。

进行转移来源判断时，需考虑其他ER阳性的原发性肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌等，因上述部位来源肿瘤的转移灶亦可表达ER。

肝脏作为¹⁸F-FES主要代谢场所，本底较高。因此，对仅有肝脏病灶的患者，不建议行¹⁸F-FES PET评估ER表达。

8 展望

目前，欧美等国已有商品化的¹⁸F-FES显像剂上市，为不具备合成条件的医院开展¹⁸F-FES显像提供了可能性。随着《医用同位素中长期发展规划（2021—2035）》的发布，中国将大力推动核医学服务基层。作为无创评估活体内ER表达的手段，随着个体化精准治疗模式的深入发展，18F-FES PET在乳腺癌中的临床应用必将越来越广泛。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《乳腺癌¹⁸F-FES雌激素受体PET技术和应用标准》（2023）编写〕

（本资料刊登于《中国癌症杂志》2023年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.9.30