《双侧岩下窦静脉采血在库欣综合征诊断中应用的专家共识(2023)》要点

【摘要】  库欣综合征(CS)是由多种病因导致的以向心性肥胖、高血压、血糖升高和骨质疏松等为主要表现的临床症候群。对于促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征的患者，在常规影像学检查定位不清的情况下，进行双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)是判断ACTH来源的金标准。但BIPSS的适应证、禁忌证、操作流程、注意事项及结果判定在不同医疗中心存在差异，且目前国际上和国内尚无关于BIPSS的临床指南和专家共识发表。为进一步完善BIPSS在疑难CS患者诊断流程中的操作规范，中国罕见病联盟下丘脑垂体疾病学组、北京协和医院垂体疾病创新诊疗中心组织国内内分泌科、放射介入科、神经外科和检验科等相关领域的专家制订该共识，旨在为临床实践中CS鉴别诊断流程使用BIPSS提供规范性的方法学指导。

库欣综合征(CS)，又称皮质醇增多症，由多种病因导致。其临床表现包括向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、血糖升高、凝血功能障碍、男性性功能低减或女性月经紊乱、低钾血症和骨质疏松等。CS可分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和ACTH非依赖性，其中前者主要包括垂体腺瘤导致ACTH分泌过多导致的库欣病(CD)和外周神经内分泌肿瘤组织(如肺类癌)分泌过多ACTH导致的异位ACTH分泌综合征(EAS)。CD首选治疗为手术切除垂体瘤，而EAS需查找异位病灶以决定后续治疗。因病灶位置不同，治疗方案不同，CD与EAS的鉴别诊断十分重要。因CD的肿瘤通常微小且隐匿，应用常规影像学检查如垂体增强MＲI等影像学检查常难以进行定位，分子影像学检查如奥曲肽扫描、PET/CT等检查针对EAS的敏感性也难达到100%，故病灶隐匿的CD和EAS较难鉴别，需要其他检查以协助鉴别。

对于CD患者，分泌ACTH的垂体瘤引流静脉，即岩下窦静脉中ACTH浓度较高，与外周静脉中的ACTH浓度可形成梯度，而EAS患者的岩下窦静脉和外周静脉的ACTH浓度梯度不明显。利用这一特点，从20世纪70年代，双侧岩下窦静脉采血(BIPSS)的建立，成为鉴别CD与EAS的金标准。由于BIPSS结果在正常人、假性CS和CD患者之间有较大重叠，所以BIPSS对CS的定性诊断无鉴别意义。

对于周期性CS患者，ACTH呈间歇性分泌，而在两次分泌之间的ACTH低谷期进行BIPSS，可能会导致中枢和外周(IPS/P)ACTH浓度之间的比值呈现假阴性的结果。因垂体ACTH腺瘤表面可表达促肾上腺皮质激素释放激素(CＲH)受体和血管加压素2型(V2)受体，在BIPSS中使用CＲH或醋酸去氨加压素(DDAVP)激发，可进一步提高其鉴别诊断CD和EAS的灵敏度(97%～100%)和特异度(100%)。目前多数研究显示DDAVP与CＲH刺激垂体分泌ACTH的效果无显著差异，因CＲH不易获得，故国内多采用DDAVP进行激发试验。

综上，BIPSS是目前最可靠的鉴别诊断CD和EAS的诊断方法，需在有经验的医疗中心进行。

为进一步明确BIPSS的适应证与禁忌证、操作流程、注意事项及结果解读，内分泌科、放射介入科、神经外科和检验科等相关领域专家，以循证医学为基础，制订了本共识，旨在帮助相关领域的临床医师制订规范化的BIPSS临床操作指导。

1  共识制订方法

2  适应证与禁忌证

推荐意见1： 建议对于所有垂体影像学提示无明确病变或垂体占位＜6mm的ACTH依赖性CS患者，有必要行BIPSS检查(证据等级：3；推荐强度：B)；对影像学提示≥6mm垂体占位的患者，当大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)不被抑制或临床特点高度怀疑EAS不能除外时，仍可考虑进行BIPSS(证据等级：4；推荐强度：C)。

2.1  适应证

针对上述争议，BIPSS适应证推荐如下(图1)。

(1)行BIPSS前患者必须确诊为ACTH依赖性CS。

(2)患者必须为高皮质醇血症的活动状态。

(3)影像学方面： 对于所有垂体影像学显示无明确占位或垂体占位＜6 mm的ACTH依赖性CS患者，有必要行BIPSS检查。对影像学提示≥6 mm垂体占位的患者，当HDDST不被抑制时(服药后血皮质醇或24 h尿皮质醇＞对照值的50%)，或者临床特点高度怀疑EAS不能除外时，仍建议行BIPSS检查。

2.2  禁忌证

BIPSS的禁忌证包括：  不能除外ACTH非依赖性CS的诊断；周期性CS患者的病情缓解期；存在急性或慢性出凝血疾病，如急性肺栓塞、凝血功能差和出血倾向；存在未控制稳定的重症感染；存在心脑血管疾病的急症状态，如急性心肌梗死、急性脑梗死和急性脑出血等；双侧腹股沟局部皮肤有活动性感染；存在放射检查的禁忌证，如妊娠。

3  操作流程及注意事项

推荐意见2： BIPSS需在患者清醒的情况下，局部麻醉后进行(证据等级：3；推荐强度：B)；建议采集DDAVP激发前、激发后3、5、10min的双侧岩下窦静脉和外周血样(证据等级：3；推荐强度：B)；对怀疑周期性CS的患者，推荐于术前采集血皮质醇、24 h尿皮质醇以判断高皮质醇血症的活动情况，避免在周期性CS的病情缓解期进行BIPSS(证据等级：3；推荐强度：B)。

3.1  操作流程

3.2  注意事项

3.2.1  麻醉方法

3.2.2  抗凝处理

3.2.3  术前检测皮质醇水平

3.2.4  不良事件

4  结果解读

推荐意见3： 采用DDAVP与CＲH激发在BIPSS诊断准确性方面无显著差异(证据等级：1a；推荐强度：A)；推荐对激发前使用ACTH的IPS/P比值≥2切点来诊断CD，DDAVP或CＲH激发后IPS/P≥3的切点来诊断CD(证据等级：1a；推荐强度：A)；推荐对上述切点诊断阴性但临床仍怀疑CD，使用新切点：激发前IPS/P≥1.4，激发后IPS/P≥2.8诊断CD(证据等级：3；推荐强度：B)；当上述两种切点均不符合，但临床仍高度怀疑CD时，推荐在BIPSS中使用泌乳素(PRL)校正，使用校正后ACTH/PRL的IPS/P比值＞0.8诊断CD，可提高常规切点假阴性的患者诊断敏感性(证据等级：2a；推荐强度：B)；不推荐使用IPS/IPS≥1.4判断肿瘤侧别(证据等级：3；推荐度：B)；不推荐使用颈内静脉采血或海绵窦静脉采血替代BIPSS(证据等级：3；推荐强度：B)；BIPSS诊断CD假阴性的原因可能与置管位置、垂体周围血管解剖变异、周期性或轻度CD、对CＲH或DDAVP反应性差、ACTH样本运输过程中时间过长或温度过高可能导致所测浓度偏低有关(证据等级：3；推荐强度：B)。

4.1  置管成功的判断

4.2  诊断标准

4.3  CＲH/DDAVP激发试验在BIPSS操作中的应用及判断

4.4  泌乳素校正的BIPSS判断

4.5  假阴性及假阳性原因分析

4.5.1  CD患者发生假阴性的原因

4.5.2  EAS患者出现假阳性的可能原因

4.5.3   BIPSS解读结果时注意事项

5  鉴别肿瘤侧别

6   BIPSS相关方法

6.1  颈内静脉或海绵窦取血

6.2   BIPSS在儿童CS中的应用

6.3  无创方法的改进

7  结语

BIPSS是目前区分CD与EAS的最佳鉴别诊断方法；尽管在临床实践中其准确性未及100%，但与其他生化检测相比，具有非常高的灵敏度和特异度。BIPSS是一种有创操作，但不良事件的发生极为罕见。为了提高测试的准确性和减少风险，需要满足其适应证。因该方法不能可靠地区分正常人或假性库欣状态与轻度CD患者，因此，在进行BIPSS之前必须确定ACTH依赖性CS的诊断，并尽量在插管前仍保持持续性高皮质醇血症状态。BIPSS必须由具有介入资质的有经验的操作者进行，操作中需要注意重要的技术要点，包括仔细辨别患者的静脉解剖结构、正确的导管放置等。对BIPSS的结果解读包括基线水平和激发后水平，在常规切点不能达到CD的诊断下，对高度怀疑的病例推荐使用PRL校正BIPSS方法可进一步提高诊断的准确性；而BIPSS假阴性可能与操作、岩下窦静脉解剖变异、周期性CS等多种因素相关。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《双侧岩下窦静脉采血在库欣综合征诊断中应用的专家共识(2023)编写〕

（本共识刊登于《罕见病研究》2023年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.9.5